Thay ñOÅi teá baøo lympho trong maùu ngoaïi bieâN ÔÛ beänh nhaân ung thö baøng quang vaø ung thö nieâm maïc mieäNG

Beänh Vieän Khaùnh Hoøa

Chaån ñoaùn moät tröôøng hôïp u laønh hay ung thö coù yù nghóa raát quan troïng trong vieäc quyeát ñònh phöông phaùp ñieàu trò. Ñeå chaån ñoaùn phaân bieät thöôøng phaûi döïa vaøo GPB, Sieâu AÂm hoaëc CT scan. Keát quaû SA thöôøng ít chaéc chaén. CT thì khoâng phaûi beänh vieän naøo cuõng coù, nhaát laø caùc beänh vieän tænh. Taùc giaû nghieân cöùu söï thay ñoåi caùc doøng teá baøo lympho trong maùu ngoaïi bieân cuûa 92 ngöôøi goàm 20 beänh nhaân bò ung thö BQ theå noâng, 15 beänh nhaân bò ung thö BQ theå xaâm laán, 28 beänh nhaân ung thö nieâm maïc mieäng vaø 29 ngöôøi chöùng, nhaän thaáy: tyû soá CD4/CD8 trung bình cuûa ngöôøi laønh: 1,61 0,33, ngöôøi bò ung thö BQ theå noâng 1,500,47, ngöôøi bò ung thö BQ xaâm laán 0,93 0,14, cuûa ngöôøi bò ung thö nieâm maïc mieäng: 1,549  0,449. Söï khaùc bieät cuûa tyû soá CD4/CD8 giöõa beänh nhaân ung thö baøng quang vaø ngöôøi laønh coù yù nghóa thoáng keâ (p=0,0000), giöõa beänh nhaân ung thö nieâm maïc mieäng vaø ngöôøi laønh khoâng coù yù nghóa thoáng keâ (p=0,780). Taùc giaû keát luaän raèng: tyû soá CD4/CD8 coù giaù trò tieân löôïng trong chaån ñoaùn ung thö baøng quang. Tyû soá naøy caøng thaáp thì ung thö baøng quang caøng coù chieàu höôùng chuyeån töø giai ñoaïn ung thö noâng sang giai ñoaïn ung thö xaâm laán (bình thöôøng: # 1,52; ung thö BQ noâng: # 1,26; ung thö BQ xaâm laán: # 1,02). Khoâng coù thoâng soá naøo coù giaù trò giuùp chaån ñoaùn ung thö nieâm maïc mieäng.

CHANGES OF LYMPHOCYTES IN PERIPHERAL BLOOD OF BLADDER AND MOUTH SQUAMOUS CANCER PATIENTS.

Diagnosing a tumor is a benign or malignant one plays an important role in the decision of its treatment strategy. To differentiate these two kinds of bladder cancer we count on anatomopathologic, ultrasonic or CT scan results. The ultrasonic result is less bilievable and we haven’t had CT scan for all hospitals, mostly in provicial hospitals.

The authors studied on the changes of lymphocytes in peripheral blood of 92 patients, divided into 4 groups (according to the anatomopathologic result): 20 patients with supperficial bladder cancer (group II), 15 patients with invasive one (group III), 28 patients with mouth squamous cancer (group IV), and 29 healthy persons (group I). They realized that there was no significant difference of the average ratio of CD4/CD8 between group I and group IV (p=0,780). On the contrary, the difference of this ratio between group I and group II as well as group I and group III is statistically significant (p=0,000).

The authors conclude that this average ratio of CD4/CD8 can be use as a mean to differentiate in diagnosing in bladder cancer but not in mouth squamous cancer.
I- MÔÛ ÑAÀU
Töø nhöõng naêm ñaàu thaäp nieân 70 cuûa theá kyõ XX ngöôøi ta ñaõ bieát ñeán nhöõng roái loaïn veà mieãn dòch trong caùc beänh ung thö ^(1,4) . Ñeán cuoái thaäp nieân naøy ngöôøi ta ñaõ nghieân cöùu phaùt hieän nhöõng roái loaïn mieãn dòch teá baøo vaø dòch theå trong caùc beänh ung thö teá baøo chuyeån tieáp baøng quang ⁽²⁾, nhöng caùc baùo caùo cuõng chæ ñeà caäp ñeán moät caùch ñaïi cöông.

Vaøo nhöõng naêm ñaàu cuûa thaäp nieân 1990 nhôø phaùt trieån phaùt hieän ñöôïc khaùng nguyeân ñôn doøng, ngöôøi ta nhaän thaáy raèng teá baøo lympho T coù nhieäm vuï quan troïng trong vieäc phaùt hieän caùc teá baøo ung thö qua söï nhaän bieát caùc khaùng nguyeân ñaëc hieäu cuûa chuùng. Khi moät teá baøo trôû thaønh ung thö, seõ coù xuaát hieän nhöõng khaùng nguyeân ñôn doøng ñaëc hieäu. Caùc teá baøo lympho T coù khaû naêng nhaän bieát chuùng vaø tìm caùch tieâu dieät chuùng tröôùc khi khoái ung thö xuaát hieän. Burnet ñöa ra ñònh luaät goïi laø “söï baûo veä baèng mieãn dòch” (immune surveillance). Nhôø coù “söï baûo veä baèng mieãn dòch” naøy maø cô theå traùnh khoûi bò ung thö. Chæ khi naøo moät soá löôïng lôùn teá baøo cuûa moät loaïi ung thö “thoaùt khoûi ñöôïc söï baûo veä baèng mieãn dòch” naøy thì khoái ung thö môùi xuaát hieän.

Nhöõng hoaït ñoäng cuûa caùc teá baøo lympho T trong vieäc baûo veä naøy xaåy ra aâm thaàm, lieân tuïc vaø raát phöùc taïp. Hieän nay ñang coù caùc coâng trình nghieân cöùu ñeå tìm hieåu nhöõng hoaït ñoäng naøy haàu tim caùch phaùt hieän cuõng nhö chöõa trò sôùm caùc ung thö. Trong nöôùc haàu nhö chöa coù coâng trình naøo nghieân cöùu veà söï lieân quan giöõa ung thö vôùi söï thay ñoåi cuûa caùc doøng teá baøo lympho ñöôïc coâng boá.

Chuùng toâi tieán haønh nghieân cöùu naøy nhaèm tìm hieåu vaán ñeà treân.

MUÏC TIEÂU NGHIEÂN CÖÙU:

- Xaùc ñònh caùc trò soá CD3, CD4, CD8, caùc tyû soâù CD3/CD4, CD4/CD8 trong maùu ngoaïi bieân ôû ngöôø laønh, beänh nhaân ung thö baøng quang vaø ung thö nieâm maïc meäng.

- Xaùc ñònh moái lieân quan giöõa söï thay ñoåi cuûa caùc trò soá naøy vôùi beänh ung thö baøng quang vaø ung thö nieâm maïc mieäng.

- Xaùc ñònh caùc söï thay ñoåi naøy coù theå ñöôïc söû duïng nhö moät thoâng tin goùp phaàn chaån ñoaùn vaø theo doõi dieãn tieán cuûa caùc beänh noùi treân hay khoâng ?

Ñoái töôïng nghieân cöùu ñöôïc chia thaønh 3 loâ:

. Loâ 1: taát caû beänh nhaân coù keát quaû GPB laø ung thö teá baøo chuyeån tieáp baøng quang theå noâng vaø theå xaâm laán.

. Loâ 2: beänh nhaân coù keát quaû GPB laø ung thö teá baøo nieâm maïc mieäng

. Loâ 3 (Loâ chöùng): Ngöôøi laønh (khoâng bò ung thö, khoâng nhieãm HIV vaø khoâng bò moät beänh maõn tính hay beänh naëng khaùc) coù cuøng ñoä tuoåi, daân toäc vôùi caùc beänh nhaân treân.

2.2- PHÖÔNG PHAÙP vaø VAÄT LIEÄU NGHIEÂN CÖÙU:

- Nghieân cöùu phaân tích coù ñoái chöùng.

- Ñeám teá baøo lympho vôùi maùy FACS count SU Version 1.2 tröôùc moå (ghi nhaän soá teá baøo CD3, CD4, CD8 /mcl vaø tyû soá CD4/CD8, CD4/CD3).

- Xöû lyù thoáng keâ: Duøng test Mann-Whitney U ñeå kieåm ñònh söï khaùc bieät veà trò soá trung bình cuûa CD3, CD4, CD8, CD4/CD3, CD4/CD8 giöõa caùc nhoùm beänh nhaân vaø nhoùm chöùng. Duøng hoài quy tieân löôïng (logistic regression) khaûo saùt caùc thoâng soá treân ñeå tìm ra thoâng naøo coù giaù trò tieân löôïng giuùp chaån ñoaùn moät ngöôøi coù bò ung thö hay khoâng. Söû duïng chöông trình SPSS for windows 10.0.

- Vôùi côû maãu 92 ca trong 2 nhoùm coù vaø khoâng coù ung thö, test Mann-Whitney coù löïc=0.9113 vaø ngöôõng giaù trò =0,05, test hoài quy coù löïc=0.9150 vaø ngöôõng giaù trò  =0,05.

III- KEÁT QUAÛ

3.1- Soá beänh nhaân, tuoåi trung bình cuûa töøng nhoùm beänh (baûng 1)

CHAÅN ÑOAÙN (GPB)	N	TB
LOÂ CHÖÙNG	29	64.21  12.40
UT BAØNG QUANG NOÂNG	20	65.45  12.33
UT BAØNG QUANG XAÂM LAÁN	15	55.07  13.52
UT NM MIEÄNG	28	59.64  18.42

3.2- Soá trung bình caùc doøng teá baøo theo nhoùm beänh (baûng 2):

3.6- Duøng pheùp tính hoài quy tieân löôïng (logistic regression) ñeå xaùc ñònh caùc thoâng soá coù giaù trò giuùp chaån ñoaùn moät ngöôøi coù bò ung thö baøng quang hay khoâng.

Keát quaû nhö sau: (baûng 6)

Variable B S.E. Wald df sig.

CD3 .0159 .0091 3.0298 1 .0817

CD4 -.0177 .0163 1.1718 1 .2790

CD8 -.0083 .0045 3.4140 1 .0686

CD4/CD3 27.0143 17.8207 2.2979 1 .1295

CD4/CD8 -9.0451 2.5784 12.3059 1 .0005
95% CI for Exp(B)

Variable Exp(B) Lower Upper

CD3 1.0160 .9980 1.0344

CD4 .9825 .9515 1.0144

CD8 .9917 .9830 1.0005

CD4/CD3 5.397E+11 .0004 7.965

CD4/CD8 5 .0001 .0000 .0185
Chæ coù trò soá CD4/CD8 coù giaù trò tieân löôïng coù hay khoâng coù ung thö baøng quang (Wald=12,3059; p=0,0005; ExpB =5,0001; CI 95%: 0,0000 – 0,0185)
IV- BAØN LUAÄN

4.1- Helmstein vaø coäng söï (1970)⁽¹¹⁾ ñaõ khaûo saùt thaáy coù söï lieân quan maät thieát giöõa ung thö heä nieäu vôùi caùc thay ñoåi trong heä thoáng mieãn dòch.

Perlman vaø coäng söï (1972)⁽¹⁵⁾ ñaõ nghieân cöùu treân 54 beänh nhaân bò ung thö baøng quang nhaän thaáy phaûn öùng lymphocyte gia taêng 88% trong nhoùm beänh nhaân ung thö baøng quang theå noâng vaø 41% trong theå xaâm laán.

Tarkan Soygur vaø coäng söï ⁽¹⁸⁾ nghieân cöùu treân 60 beänh nhaân ung thö baøng quang (30 ung thö theå noâng vaø 30 theå xaâm laán) nhaän thaáy khoâng phaûi söï thay ñoåi veà soá löôïng teá baøo lympho khoâng quan troïng maø chính söï thay ñoåi tyû soá caùc doøng teá baøo môùi phaûn aùnh tình traïng ung thö baøng quang.

4.2- Vôùi söï tieán boä cuûa kyõ thuaät khaùng theå ñôn doøng, ngaøy nay ngöôøi ta coù theå nghieân cöùu saâu hôn veà söï thay ñoåi cuûa caùc doøng lymphocyte trong maùu ngoaïi bieân cuûa caùc beänh nhaân ung thö ^(1,7,9).

4.3- Trong nghieân cöùu naøy chuùng toâi nhaän thaáy trò soá trung bình tyû soá CD4/CD8 cuûa nhoùm chöùng = 1,52  0,35, nhoùm ung thö baøng quang noâng = 1,26  0,17 vaø nhoùm ung thö baøng quang xaâm laán = 1,02  0,08, nhoùm ung thö nieâm maïc mieäng = 1,55  0,45 (baûng 2)

So saùnh trò soá trung bình caùc teá baøo giöõa loâ chöùng vaø loâ beänh nhaân ung thö baøng quang noâng chuùng toâi thaáy chæ coù tyû soá CD4/CD8 laø coù söï khaùc bieät coù yù nghóa thoáng keâ (p = 0.001, Mann-Whitney)^{(baûng 3)}, so saùnh trò soá trung bình caùc teá baøo giöõa loâ chöùng vaø loâ beänh nhaân ung thö baøng quang xaâm laán chuùng toâi thaáy chæ coù tyû soá CD4/CD8 laø coù söï khaùc bieät coù yù nghóa thoáng keâ (p = 0.000, Mann-Whitney)^{(baûng 4)} vaø so saùnh trò soá trung bình caùc teá baøo giöõa loâ chöùng vaø loâ beänh nhaân ung thö nieâm maïc mieäng chuùng toâi thaáy söï khaùc bieät cuûa taát caû caùc trò soá trung bình caùc doøng teá baøo lympho khoâng coù yù nghóa thoáng keâ (p > 0,05, Mann-Whitney)(baûng 5). Nhö vaäy, coù söï thay ñoåi caùc doøng teá baøo lympho trong maùu ngoaïi bieân khi moät cô theå bò ung thö baøng quang, ñaëc bieät laø ung thö baøng quang theå xaâm laán. Söï thay ñoåi naøy raát phöùc taïp, chi phoái bôûi nhöõng quy luaät maø cho ñeán nay ngöôøi ta chöa hieåu roõ. Tuy nhieân qua khaûo saùt baèng caùc pheùp tính thoáng keâ chuùng toâi thaáy söï thay ñoåi moãi doøng teá baøo lympho khoâng coù yù nghóa maø chæ coù söï thay ñoåi tyû soá CD4/CD8 laø coù yù nghóa. Söï khaùc bieät cuûa tyû soá naøy giöõa ngöôøi bình thöôøng vôùi ngöôøi bò ung thö baøng quang noâng vaø vôùi ngöôøi bò ung thö baøng quang xaâm laán coù yù nghóa thoáng keâ (p = 0,0001, p = 0,0000; Mann-Whitney). Ngöôïc laïi giöõa ngöôøi bình thöôøng vôùi ngöôøi bò ung thö nieâm maïc mieäng, söï khaùc bieät khoâng coù yù nghóa ôû taát caû caùc doøng teá baøo lympho (p > 0,05, Mann-Whitney)(baûng 5).

Ngoaøi ra söï khaùc bieät cuûa caùc thoâng soá khaùc nhö CD3, CD4, CD8 cuõng nhö caùc tyû soá CD4/CD3 giöõa caùc nhoùm beänh ñeàu khoâng coù yù nghóa thoáng keâ (p > 0,05) (baûng 2).

Taïi Vieät Nam, nhöõng nghieân cöùu böôùc ñaàu cuûa Phan thò Phi Phi vaø cs (1985-1986)⁽³⁾, Nguyeãn Tuaán (1994), Ñoã Trung Phaán vaø cs (1995), Phan thò Thu Anh vaø cs (1995) cho thaáy teá baøo T CD4 trong maùu ngoaïi vi cuûa ngöôøi Vieät Nam vaøo khoaûng 400 – 1200 tb/mm3, vaø tyû soá CD4/CD8 # 1,2 – 1,5

Theo Glenn Lawlor vaø Thomas Fisher ⁽¹⁰⁾ trò soá bình thöôøng cuûa tyû soá CD4/CD8 laø 1,5-2, theo Abbas laø 1,4-2,2⁽³⁾ . Trong nhöõng tröôøng hôïp suy giaûm mieãn dòch naëng (nhö AIDS) tyû soá nayø coù theå giaûm xuoáng ñeán  1. Trong khi nghieân cöùu taùc duïngchoáng ung thö baøng quang cuûa BCG, Boccafoshi thaáy raèng sau khi bôm BCG vaøo baøng quang nhöõng beänh nhaân coù tyû soá CD4/CD8 >1 thì khoâng bò taùi phaùt, ngöôïc laïi nhöõng beänh nhaân coù CD4/CD8 < 1 coù tyû soá taùi phaùt raát cao^(5,6). Theo Glenn Lawlor vaø Thomas Fisher, tyû soá CD4CD8 giaûm laø do CD4 giaûm song song vôùi CD8 taêng, trong ñoù nguyeân nhaân chính laø do CD8 taêng nhieàu hôn.

Boccafoshi C ⁽⁵⁾ ñaõ nghieân cöùu xem taùc duïng cuûa BCG coù lieân quan ñeán kieåu hình mieãn dòch teá baøo T hay khoâng. Sau ñôït ñieàu trò bôm baøng quang, oâng ñaõ ñònh löôïng CD4 vaø thaáy tyû soá CD4/CD8 > 1. Vaø sau 2 naêm thì tyû soá naøy seõ xuoáng thaáp (CD4/CD8 <1).

4.4- Keát quaû khaûo saùt söï töông quan cuûa caùc thoâng soá treân vôùi chaån ñoaùn moät tröôøng hôïp beänh nhaân laø coù ung thö baøng quang hay khoâng baèng pheùp hoài quy tieân löôïng cho thaáy tyû soá CD4/CD8 coù giaù trò tieân löôïng trong chaån ñoaùn moät ngöôøi coù bò ung thö baøng quang hay khoâng (heä soá Wald = 12,3059, p= 0,0005, ExpB = 5.001, CI 95%: 0,0000 – 0,0185). Noùi moät caùch khaùc, ôû moät ngöôøi coù u baøng quang, neáu tyû soá CD4/CD8 # 1,5 (trò soá bình thöôøng) thì coù nhieàu khaû naêng laø u laønh tính, neáu tyû soá CD4/CD8 giaûm xuoáng ñeán  1,26 thì coù khaû naêng laø ung thö baøng quang noâng vaø neáu tyû soá CD4/CD8 giaûm xuoáng ñeán  1,02 thì nhieàu khaû naêng ung baøng quang ñaõ sang giai ñoaïn xaâm laán (baûng 6). Tarkan Soygur vaø coäng söï nghieân cöùu treân 3 nhoùm, moãi nhoùm 30 ngöôøi thaáy keát quaû nhö sau: nhoùm ngöôøi laønh: CD4/CD8=1,49  0,67, nhoùm beänh nhaân ung thö baøng quang noâng: CD4/CD8=1,33  0,63, vaø nhoùm beänh nhaân ung thö baøng quang xaâm laán: CD4/CD8=0,85  0,59 (p=0,01; Kruskal-Wallis).

Qua nghieân cöùu söï thay ñoåi teá baøo lympho trong maùu ngoaiï bieân cuûa 92 ngöôøi goàm 29 ngöôøi chöùng, 20 beänh nhaân ung thö baøng quang noâng 15 beänh nhaân ung thö baøng quang xaâm laán vaø 28 beänh nhaân ung thö nieâm maïc mieäng chuùng toâi nhaän thaáy:

1- Trò soá trung bình caùc doøng teá baøo lympho trong maùu ngoaïi bieân:

- Cuûa ngöôøi laønh: CD3 = 1070  117 tb/mcl; CD4 = 830  438 tb/mcl; CD8 = 459  229 tb/mcl; CD4/CD3 = 0,755  0,359; CD4/CD8 = 1,523  0,352.

- Cuûa beänh nhaân ung thö baøng quang noâng: CD3 = 1073  229 tb/mcl; CD4 = 776  239 tb/mcl; CD8 = 534 155 tb/mcl; CD4/CD3 = 0,713  0,157; CD4/CD8 = 1,261  0,170.

- Cuûa beänh nhaân ung thö baøng quang xaâm laán: CD3 = 1106  98 tb/mcl; CD4 = 580  52 tb/mcl; CD8 = 577  36 tb/mcl; CD4/CD3 = 0,551  0,374; CD4/CD8 = 1,018  0,763.

- Cuûa beänh nhaân ung thö nieâm maïc mieäng: CD3 = 1071  263 tb/mcl; CD4 = 621  272 tb/mcl; CD8 = 444  156 tb/mcl; CD4/CD3 = 0,567  0,110; CD4/CD8 = 1,549  0,449.

2 – Tyû soá CD4/CD8 coù giaù trò tieân löôïng trong chaån ñoaùn ung thö baøng quang. Tyû soá naøy caøng thaáp thì ung thö baøng quang caøng coù chieàu höôùng chuyeån töø giai ñoaïn ung thö noâng sang giai ñoaïn ung thö xaâm laán (bình thöôøng: # 1,52; ung thö BQ noâng: # 1,26; ung thö BQ xaâm laán: # 1,02). Khoâng coù thoâng soá naøo coù giaù trò giuùp chaån ñoaùn ung thö nieâm maïc mieäng.

3- Nhö vaäy, coù theå söû duïng tyû soá CD4/CD8 nhö moät xeùt nghieäm goùp phaàn trong chaån ñoaùn moät u baøng quang laø ung thö hay u laønh vaø giuùp theo doõi tieán trieån cuûa ung thö baøng quang (töø theå noâng sang theå xaâm laán) trong quaù trình ñieàu trò.
************************************


TAØI LIEÄU THAM KHAÛO

TIEÁNG VIEÄT

1. 
   Vuõ Trieäu An. Mieãn dòch trong ung thö vaø hoäi chöùng taêng trieån teá baøo trong ung thö. Mieãn dòch hoïc. NXB . NXB Y Hoïc Haø Noäi: 158-164; 1989.
   
2. 
   Nguyeãn Chaán Huøng, Vuõ Vaên Vuõ, Nguyeãn Maïnh Quoác (Dòch töø R.R. Love). Sinh hoïc teá baøo vaø phaân töû cuûa beänh ung thö. Caåm nang ung böôùu hoïc laâm saøng. Nhaø XB Y Hoïc, XB laàn thöù VI : 1-5; 1995.
   
3. 
   Phan Thò Phi Phi. Nhaän daïng teá baøo maùu. Mieãn dòch hoïc. NXB . NXB Y Hoïc Haø Noäi: 158-164; 1989.
   
4. 
   Nguyeãn Tuaán Vinh: Hoùa lieäu phaùp hoå trôï trong ñieàu trò ung thö baøng quang. Luaän aùn tieán só y hoïc. Maõ soá 03.01.27. 1999.
   

TIEÁNG ANH

5. 
   Boccafoschi C.: Lateeffects of intravesical BCG immunotherapyon bladder mucosa infiltrating ymphocytes: An immunohistochemical study. Eur. Urol. 27 (4), 334-338,1995.
   
6. 
   Boccafoschi C.: Lateeffects of intravesical BCG immunotherapyon bladder mucosa infiltrating ymphocytes: An immunohistochemical study. Eur. Urol. 27 (4), 334-338,1995.
   
7. 
   Crowder W., Gertner HR.: Corelation of preoperative lymphocyte reactivity with the clinical course of cancer patients. Surg. Gyneco. Abdom. Obstet. 136: 380-384. 1973
   
8. 
   David Male: Immunity and tumor prevention. Clinical immunology. Gower Medical Pubishing. 19 91; 20.1 – 20.9.
   
9. 
   Fidler LJ, Schroit: Recognition and destruction of neoplasic cells by acivated macrophages. Biochim. & Biophys. Acta 1989; 948: 151 – 173.
   
10. 
    Glenn J. Lowlor, Thomas Fisher: Manual of Allergy and Immunology. CD-ROM, Corporated Technology Ventures. Philadelphia. 1997.
    
11. 
    Helmstein K., Bubenik J.: Immune response to urinary tumors in man. Int. Journ. Of Cancer 5: 39-46. 1970
    
12. 
    Jonathan Brostoff: Immune responses. Clinical immunology. Gower Medical Pbishing. 19 91;1.1 – 1.7.
    
13. 
    Lloyd KO, Old LJ: humoral monoclonal antibodies to glycolipids and other carbohydrate antigens: dissection of the humoral immune response in cancer patients. Cancer Res. 1989; 49: 3445 – 3451.
    
14. 
    Pecht M., Trainin N.: T lymphocyte subsets and function in peripheral bloodof patients with urological cancer. Europ. Urol. 13: 397-400. 1987
    
15. 
    Perlman P., O’Toole C.: Cellular immunity to human urinary blader carcinoma. Corelation to clinical stage and radiotherapy. Int. J. Cancer 10: 77-91. 1972
    
16. 
    Rubenstein M., Ray P.: Lymphocyte subsets in urologic cancer patients. Urol. Res. 15: 181-185. 1987
    
17. 
    Sato O., Fujibayashi K., Ito H.:Stage related cell-mediated cytotoxicity with effector cell analysis computation on cytotoxic activity of Y cell and non-T cell. Cell immunol. 44: 225-241. 1979
    
18. 
    Tarkan Soygur, Yasar Beduk, et al: Analysis of the peripheral blood lymphocyte subsets in patients with bladder carcinoma. Urol. 53: 88-91. 1999