Bảng 3.3: Cơ chế tác dụng của vitamin K

Bảng 3.3: Cơ chế tác dụng của vitamin K

+ Mang đặc tính kháng nguyên của chính các yếu tố đông máu tương ứng.

+ Có hoạt tính sinh học đông máu rất thấp.

+ Thậm chí một số chúng còn có hoạt tính ức chế đông máu nữa.

Vitamin K tan trong mỡ được tổng hợp liên tục bởi vi khuẩn ruột, do đó rất ít khi thiếu vitamin K ngoại trừ sự tổng hợp ruột bị gián đoạn hoặc có rối loạn hấp thu. Thiếu vitamin K có thể có ở trẻ sơ sinh, do thiếu vi khuẩn, hoặc do dùng kháng sinh phổ rộng. Vitamin tan trong mỡ, muốn hấp thu phải có muối mật, do đó sự hấp thu mỡ có thể bị rối loạn nếu có bệnh gan hoặc tắc nghẽn đường mật. Thiếu vitamin K sẽ không gắn nhóm gamma carboxylic vào các tiền chất tạo ra các yếu tố không hoạt tính.

2.2.2. Thiếu yếu tố đông máu do rối loạn di truyền:

- Thông thường nhất là thiếu yếu tố VIII (Hemophilia A) xảy ra ở phái nam, tỉ lệ 1/10.000, bệnh Von Willerbrand xảy ra với tỉ lệ 1/10.000, thiếu yếu tố IX (Hemophilia B) xảy ra với tỉ lệ 1/50.000 trong đó Hemophilia A chiếm khoảng 80-85%, Hemophilia B : 15 – 25%. Các trường hợp bệnh Hemophilia.

Bệnh Hemophilia A là bệnh di truyền do không có hoặc bất thường yếu tố VIIIc rối loạn nằm trên nhiễm sắc thể X và phát hiện lâm sàng liên hệ giới tính.

Yếu tố VIII là một phân tử phức tạp gồm 3 thành phần (subunit). Phần đầu tiên là một protein chức năng được sản xuất bởi gan và tế bào nội mô. Phần thứ 2 là yếu tố Von Willebrand được tổng hợp bởi tế bào nội mô và các mẫu tiểu cầu gắn vào và làm bền vững yếu tố VIII trong tuần hòan và cần thiết để tiểu cầu bám dính, thành phần thứ 3 là kháng nguyên của yếu tố VIII, chức năng của nó trong đông máu chưa được rõ (xem phần sinh lý các yếu tố đông máu).

Yếu tố IX gây ra bệnh Hemophilia B là một protein trọng lượng phân tử (PM): 55.000 tổng hợp tại gan có mặt của vitamin K, cả 2 yếu tố VIII, IX đều mang kháng nguyên có khả năng tạo ra kháng thể đặc hiệu.

Gen gây bệnh:

- Gen yếu tố VIII: Vị trí tại đầu nhánh dài của NST X (Xq28) kích thước 186Kb, gồm 26 exon và ARN thông tin tương ứng có 9Kb tạo ra yếu tố VIIIC là 1 protêin có 1 chuỗi 2351 acid amin gồm 6 vùng (A₁–A₂ – B –A₃ –C₁_ C₂).

• 
  Gen của yếu tố IX: Vị trí trên nhánh dài của nhiều NST X (Xq27) kích thước 34Kb, 8 exon và 7 intron. ARN thông tin 2.8Kb tạo ra yếu tố IX .
  

- Hậu quả là chỉ có phái nam mới phát hiện lâm sàng. Phái nữ mang gen di truyền mà không có dấu hiệu lâm sàng. Đồng hợp tử trên phái nữ là hạn hữu. 1/3 trường hợp bệnh nhân không có tiền căn gia đình: đó là do có nhiều thế hệ nữ nối tiếp hay bệnh mới do đột biến mới trên gen X của mẹ hay con trai.Bệnh được truyền theo loại (A, B) và tính chất lâm sàng (nặng, nhẹ): Trong 90% trường hợp sản xuất không đủ yếu tố VIII, 10% sản xuất ở dạng khiếm khuyết.Tỉ lệ yếu tố VIII bình thường trong tuần hoàn cho biết mức độ trầm trọng của bệnh; 5-10% là nhẹ, 1-5% là trung bình, dưới 1% là nặng. Ở dạng nhẹ và vừa không có biểu hiện chảy máu ngoại trừ có vết thương, ngược lại trong thể bệnh nặng. Lúc nhỏ đã có biểu hiện chảy máu như nhỗ răng, hoặc cắt da qui đầu, có thể chảy máu ở mô mềm như đùi, gối chân, có thể có xuất huyết tiêu hóa.

Đặc điểm bệnh Von-Willebrand và bệnh Hemophilia A

	Bệnh Von-Willebrand	Bệnh Hemophilia A
- Đặc điểm của chảy máu trên lâm sàng	Màng nhầy, niêm mạc	Khớp, tổ chức mềm
- Yếu tố VIII	Giảm	Giảm
- Yếu tố Von-Willebrand (v-WF)	Giảm	Bình thường
- v-WF-Ag	Giảm	Bình thường
- Thời gian máu chảy	Kéo dài	Bình thường

2.2.3.Thiếu yếu tố đông máu do tiêu thụ qúa mức .

Đông máu rãi rác trong lòng mạch Disseminated intravascular coagulation(DIC) hay còn gọi là đông máu nội mạch lan toả là hội chứng bệnh lý khá phổ biến và rất nghiêm trọng trong lâm sàng , bệnh có thể gặp tất cả các chuyên khoa khác nhau ( nội, ngoại, sản, nhi, ung thư, huyết học , truyền nhiễm…) .Theo William Hematology (1995)thì bệnh lý nhiễm trùng, ung thư ác tính là nguyên nhân của 2/3 tổng số các trường hợp DIC và mặc dù có những điều kiện chửa trị rất đầy đủ ở các nước tiên tiến nhưng tỉ lệ tử vong của các trường hợp DIC nặng cũng còn rất cao (42- 86%).

1. 
   Định nghĩa:
   

- Đồng thời cũng hoạt hoá quá trình tiêu fibrin gia tốc.

Cả 2 quá trình này dẫn đến sự tiêu thụ quá nhiều các yếu tố đông máu. Hậu quả chủ yếu của DIC là xúât huyết và thiếu máu tổ chức ở các mức độ khác nhau .

b) Nguyên nhân:

Đông máu nội mạch rãi rác không phải là rối loạn nguyên phát , nó được coi như là biến chứng xảy ra trong nhiều tình trạng bệnh lý. Quá trình đông máu có thể được khởi đầu do hoạt hoá con đường ngoại sinh thông qua sự phóng thích các yếu tố từ mô, hoặc đường ngoại sinh do tổn thương tế bào nội mô với số lượng nhiều : Do virus, vi khuẩn, miễn dich, ứ trệ tuần hoàn hoặc trong 1 số trường hợp sản khoa do hoại tử bào thai hay nhau thai.Ngoài ra DIC còn xảy ra khi chấn thương nặng , phỏng, shock, nhiễm não mô cầu , bệnh ác tính , rắn cắn, leucemie cấp…

*Giải thích sơ dồ sinh lý bệnh của DIC : (bảng 2.2)

TẠO THROMBIN

Ức chế đông máu

và chức năng tiểu cầu

Ức chế đông máu

và chức năng tiểu cầu

CÁC YẾU TỐ BỆNH NGUYÊN

Monocyt

Tổ chức

Yếu tố tổ chức

Tổn thương tế bào nội mạc

ĐÔNG MÁU RẢI RÁC

Tiêu Fibrin

thử phát

Huyết khối

mạch máu

- TNF yếu tố hoại tử khối u

Qua sơ đồ ta thấy DIC là 1 quá trình liên tục, tuy nhiên có thể chia ra 3 giai đoạn :

Dưới tác động của các yếu tố bệnh nguyên quá trình tạo thrombin sẽ được khởi động từ 1 hoặc 2 hoặc 3 con đường do yếu tố tổ chức. Yếu tố tổ chức hoạt hoá đông máu theo con đường ngoại sinh,đây là con đường rất nhanh mạnh và hiệu quả. Các yếu tố bệnh nguyên cũng làm tổn thương tế bào nội mạc, điều này dẫn dến việc mất hoàn toàn hoặc đão lộn 1 phần chức năng sinh lý của tế bào nội mạc.Chính những thay đổi này tự nó sẽ gây ra hoặc hạ thấp ngưỡng kiểm soát của DIC , do đó tạo điều kiện cho DIC phát triển .

- Vai trò của bach cầu và các sản phẩm tiết bach cầu :

Monocyte có vai trò quan trọng trong cơ chế tạo ra DIC do bởi dưới tác động của yếu tố kích thích như nội độc tố vi khuẩn , bổ thể hoạt hoá … monocyte bọc lộ yếu tố tổ chức tạo điều kiện thuận lợi cho việc gắn phức hợp prothrombinase vào đó. Mặt khác monocyte tiết ra 1 số yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, yếu tố hoại tử , interleukin…hiệu lực của các yếu tố này thúc đẩy quá trình đông máu xảy ra và làm giảm sự điều hoà quá trình tiêu fibrin.

Bạch cầu trung tính: Dưới tác động của yếu tố vi khuẩn, bạch cầu dính vào tế bào nội mạc gây tổn thưong trầm trong tế bào nội mạc .

Tất cả các quá trình đều đưa đến 1 kết quả chung là tạo ra thrombin, quá trình hình thành này là 1 quá trình bệnh lý do vậy thrombin ở đây chủ yếu cũng là bệnh lý .

Dưới hiệu lực mạnh mẽ của thrombin, fibrin được hình thành ngay trong lòng mạch,các sợi fibrin bệnh lý này tạo ra những cục máu đông nhỏ theo dòng máu di khắp cơ thể - đó là đông máu nội mạch lan toả và hậu quả sẽ là :

+ Nghẽn mạch huyết khối : Tuỳ theo kích cở của cục máu đông mà hiện tượng nghẽn mạch có thể xảy ra ở mạch máu nhỏ hay mạch máu lớn , thông thường hay xảy ra ở mao mạch và mạch máu nhỏ .

+ Tiêu fibrin : Quá trình tiêu fibrin trở nên mạnh mẽ hơn khi có mặt của thrombin .Đông máu xảy ra càng mạnh thì tiêu fibrin càng tăng. Chính hiện tượng tiêu fibrin này đã tạo ra các sản phẩm thoái hoá ồ ạt gây nên ức chế hoạt động đông máu và chức năng tiểu cầu góp phần làm tăng thêm hiện tượng chảy máu .

+ Tiêu thụ quá nhiều tiểu cầu và các yếu tố đông máu : Quá trình đông máu xảy ra càng mạnh thì càng tiêu thụ nhiều yếu tố đông máu và tiểu cầu .Cùng với việc tiêu fibrin bệnh lý , việc tiêu thụ quá nhiều yếu tố đông máu và tiểu cầu góp phần làm suy yếu toàn bộ hệ thống đông máu nhanh hơn , hoạt động đông máu cầm máu tiêu fibrin trở nên hết sức hổn loạn .

Họat động đông máu trong DIC xảy ra liên tục, dưới tác động yếu tố bệnh nguyên quá trình này liên tục nhưng không đồng thời , bởi vậy các rối loạn đan xen lẫn nhau tạo thành 1 bức tranh bệnh lý hết sức phức tạp. Nếu không hiểu rõ cơ chế bệnh sinh chúng ta rất khó có thể phân tích được triệu chứng đặc biệt là triệu chứng của xét nghiệm huyết học trong DIC.

+ Chảy máu : Đây là hậu quả lớn nhất của DIC , hầu hết các rối từ nặng đến nhẹ ( xuất huyết dưới da, chảy máu nội tang ồ ạt, thậm chí là shock) đều do chảy máu gây ra

+ Thiếu máu tổ chức : Do hiện tượng các mạch máu bị bít tắc gây ra hiện tượng thiếu máu tổ chức hậu quả này đôi khi cũng hết sức trầm trọng .

+ Tan máu trong lòng mạch : Tan máu vừa là hậu quả của DIC dồng thời cũng là 1 trong những nguyên nhân làm cho DIC tiếp tục phát triển.

+ Do chảy máu và tan máu nên các bệnh nhân bị DIC có thể bị thiếu máu .

Tất cả các hậu quả của DIC như chảy máu , thiếu máu tổ chức,tan máu trong lòng mạch đã tạo 1 bức tranh về các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm hết sức đa dạng và phức tạp.

Về mặt lý thuyết 1DIC điển hình diễn tiến qua 3 thời kỳ : tăng đông , giảm đông và tiêu thụ fibrin thứ phát . Lý luận này cho thấy rằng các xét nghiệm để theo dõi DIC có sự thay đổi theo diễn biến bệnh và đan xen giữa DIC với tiêu fibrin , chỉ khi nắm chắc cơ chế sinh lý bệnh của DIC thì mới có thể giải thích được cách có lý các thay đổi đó.

- DIC cấp : Thường xảy ra trong các trường hợp mà chỉ trong 1 thời gian ngắn dưới tác động của yếu tố bệnh nguyên 1 lượng quá lớn các yếu tố tổ chức ( thai lưu, nhau bong non ) hoặc nộc đọc ( rắn cắn ), nội độc tố vi khuẩn… được phóng thích vào tuần hoàn. Khi có 1 "ngòi nổ" đủ mạnh để đè bẹp các cơ chế kiểm soát DIC - lúc ấy sẽ xảy ra DIC .

- DIC mạn: Khi yếu tố bệnh nguyên tác động lên hệ thống đông máu 1 cách từ từ hoặc ngắt quãng, khi đó các cơ chế kiểm soát DIC có đủ thời gian để đáp ứng lại .Vì vậy mà DIC có biểu hiện mờ nhạt , các xét nghịêm đông máu thay đổi rất ít.

f) Cận lâm sàng trong DIC:

-Có rất nhiều các xét ngiệm thể hiện sự bất thường

- Các bất thường này thay đổi khá nhanh .

- Bất thường ở bệnh nhân này không giống bệnh nhân khác .

Bình thường nồng độ fibrin trong huyết tương là 2,0 - 4.0 g/l

DIC có thể làm giảm Fibrin < 1g/l, thậm chí có trường hợp chỉ có vết mà thôi

3. Thời gian Prothrombin (TP ), thời gian Quick:

Bình thường TP : 11 - 16 giây tương ứng tỉ lệ prothrombin >80%

Thời gian TP trong DIC kéo dài , tỉ lệ prothrombin giảm nặng , đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh gan .

4. Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá (APTT) hay thời gian Cephalin - Kaolin.

Bình thường APTT = 30 - 40 giây.

Trong DIC: APTT bị kéo dài .

5. Thời gian Thrombin : (TT)

Bình thường TT = 15 - 19giây

Bình thường FDBs <10 g/ ml.

Trong DIC do hiện tượng tiêu sợi huyết thứ phát nên FDBs tăng cao có thể >20 g/ ml thậm chí > 100 g/ ml.

7. Nồng độ Fibrin D-dimer của huyết tương:

Bình thường: Fibrin D-dimer trong huyết tương  200 g/l, trong DIC Fibrin D-dimer thường tăng cao.

Do ảnh hưởng của giảm tiểu cầu và tiêu Fibrin nên bệnh nhân bị DIC không co cục máu hoặc không co hoàn toàn.

Ngoài ra còn một số xét nghiệm chuyên biệt khác như: định lượng các yếu tố đông máu khác (V, VIII, XIII), nghiệm pháp Ethanol, nghiệm pháp Protamin Sulfate, thời gian máu chảy...

Nói chung các rối loạn trong DIC cấp thể hiện rõ ràng không những ở triệu chứng lâm sàng mà còn trong các xét nghiệm đông cầm máu và tiêu Fibrin nữa.

2.3. Chảy máu do rối loạn mạch máu:

Các rối loạn về mạch máu có thể gây chảy máu ở các mạch máu nhỏ do cấu trúc thành mạch yếu hoặc thành mạch bị tổn thương do viêm hoặc do miễn dịch:

- Di truyền: dãn mạch xuất huyết (hemorragic telangiectasia).

- Thiếu vitamine C: Thành mạch rất yếu, các tế bào nội mô liên kết lỏng lẻo, thiếu sợi collagen.

- Bệnh Cushing, thuốc corticoid gây mất đạm, mất mô liên kết của mạch máu.

- Đốm xuất huyết ở người già (senile purpura).

Các xét nghiệm thăm dò các yếu tố đông máu và tiểu cầu đều bình thường.

* Các nhóm thuốc cầm máu:

• 
  Nhóm carbazochrom (carbazochrom sodium sulfonate.Biệt dược Adona) có tác dụng cầm máu ban đầu do tác động lên mao mạch. Thuốc ức chế sự tăng tính thấm thành mạch, làm tăng sức bền mao mạch và làm giảm độ giòn mạch máu. Do đó có tác dụng cầm máu và rút ngắn thời gian máu chảy.thuốc không ảnh đến sự đông máu và hệ thống fibrin.
  

Thuốc được có hiệu quả trong các trường hợp: chảy máu sau phẫu thuật, chảy máu do mạch máu xơ cứng và dễ vỡ hoặc phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng...

- Ngoài ra các nhóm vitamin P (flavonoid), Rutosid (rutin) cũng có tác dụng bảo vệ thành mạch chống chảy máu do giòn mạch máu...

2.4. Giảm đông máu do tác dụng của thuốc kháng đông:

2.4.1. Các thuốc kháng tiểu cầu:

2.4.1.1 Aspirin:

Được coi là thuốc kháng tiểu cầu hàng đầu.

Hiệu lực ức chế ngưng tập tiểu cầu của Aspirin kéo dài được 4 ngày kể từ sau khi dùng 1 liều thuốc duy nhất. Aspirin có thể gây ức chế ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập như Collogen; APD và epinephrin.

Trên người thường muốn ức chế toàn bộ chức năng tiểu cầu chỉ cần 1 liều tối thiểu 100mg acid acetylsalicylic tiêm tĩnh mạch; nếu dùng liều uống thì ức chế tiểu cầu xảy ra 15 - 20 phút. Với liều 100mg/ngày, ức chế toàn bộ sau nhiều ngày  (LSHH).

Khi dùng Aspirin phải hết sức lưu ý đến tác dụng phụ nhất là nguy cơ gây xuất huyết của thuốc; Aspirin không làm ảnh hưởng đến số lượng tiểu cầu bởi vậy bệnh nhân rất có thể bị xuất huyết ngay khi số lượng tiểu cầu còn cao.

2.4.1.2 Dipyridamol (biệt dược: persantin; pyridamol; viscor…)

- Thuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu, nhưng không làm thời gian chảy máu kéo dài.

2.4.1.3 Ticlopidine (biệt dược: Ticlid)

Hiệu lực của thuốc: chỉ có hiệu lực đường uống, hiệu lực kéo dài từ 3 - 5 ngày tiểu cầu khi bị tác dụng của thuốc thì tác dụng này tồn tại suốt đời sống tiểu cầu.

2.4.1.4 Các thuốc kháng viêm không Steroid (Non-steroidal anti-Inflamatory drug NSAID):

- Các thuốc này tác dụng tương tự Aspirin nhưng hiệu lực chỉ duy trì được một thời gian ngắn gồm các thuốc: piroxicam; felden; tilcotin; meloxicam; tenox, flurbiprofen…

2.4.1.5 Một số thuốc kháng tiểu cầu khác:

- GI2 (prostacyclin) và các chất tương tự như Iloprost: là chất ức chế sự ngưng tập tiểu cầu.

- Dung dịch Dextran: Kéo dài thời gian máu chảy và ức chế chức năng tiểu cầu nhưng cơ chế chưa rõ.

- Acid béo omega - 3 có nhiều trong dầu cá cũng có tác dụng làm thời gian máu chảy kéo dài và làm giảm sự ngưng tập tiểu cầu do cạnh tranh với acid arachi - donic trong việc sử dụng men Cyclo - oxygenase.

- Các chất nitrat, thuốc chen Beta, Chẹn Calci, kháng sinh thuộc nhóm Betalactam chất đối kháng serotonin và sulotidil cũng là những chất có hoạt tính chống tiểu cầu với các mức độ khác nhau…

2.4.2 Các thuốc kháng đông:

Heparin: warfarin ngăn cản tạo huyết khối tĩnh mạch và các bệnh tắc mạch do huyết khối.

Warfarin có tác dụng làm giảm prothrombin, ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, có tác dụng kháng đông sau 36 - 72 giờ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. PGS. Trần Văn Bé (1998). Lâm sàng huyết học. Nhà xuất bản Y học.

Tr. 23, 94, 229, 243, 251, 255, 265, 266, 272 -282

2. PGS. Trần Văn Bé (2002). Cẩm nang điều trị các bệnh lý về máu.

Nhà xuất bản Y học. Tr. 152, 168, 170.

3. Các nguyên lý y học nội khoa (1999) tập I. Nhà xuất bản Y học.

Phần chảy máu và huyết khối. Tác giả Robert. I. Handin. Người

dịch Nguyễn Công Khanh. Tr. 473 - 478.

4. GS. Phạm Hoàng Phiệt (2004). Miễn dịch sinh lý bệnh. Nhà xuất bản

Y học. Tr. 34, 226 - 228.

5. Sinh lý bệnh học (2001). Nhà xuất bản Y học. Đại học Y Dược TP.

HCM. Tr. 74, 75.

6. Nguyễn Trọng Thông, 2004, Dược lý học lâm sàng, ĐH Y Hà nội, tr

487 –503

7. TS. Nguyễn Anh Trí (2000). Nhà xuất bản Y học Hà Nội. Đông máu

ứng dụng trong lâm sàng. Tr. 2, 15, 17, 38, 42, 43, 82, 83, 87, 138-175. 184-217

8. Từ điển giải nghĩa huyết học truyền máu (2000). Nhà xuất bản Y

học. Trung tâm truyền máu huyết học TP.HCM. Tr. 98 - 105.

9.Vidal Việt Nam (2001).Nhà xuất bản Vivendi Univesal Publishing.

10. M. Gabriel Khan, 1999, Cardiac Drug Therapy, university of Ottawa Canada, pp 351 –361