CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. 
   Đối tượng nghiên cứu
   

- Phương pháp lấy mẫu: lấy mẫu ngẫu nhiên đơn sử dụng phần mềm Excel 2007.

- Tiêu chuẩn lựa chọn: báo cáo tự nguyện về ADR năm 2009 được lưu trữ tại Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại cuả thuốc.

- Tiêu chuẩn loại trừ:

• 
  Báo cáo thiếu hai thông tin cơ bản về mô tả phản ứng và tên thuốc nghi ngờ.
  
• 
  Báo cáo về lạm dụng thuốc, quá liều, sai sót trong điều trị.
  

• 
  Cấu trúc đối tượng nghiên cứu bao gồm:
  

ADR trong các báo cáo tự nguyện gửi về trung tâm DI & ADR Quốc gia được Hội đồng chuyên gia phân tích, đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và ADR theo thang quy kết của Tổ chức Y tế thế giới (WHO). Kết quả sau đó sẽ được tổng hợp trong báo cáo thẩm định (Phụ lục 2). Theo đó, ADR được phân loại theo 6 cấp độ: chắc chắn (certain); có khả năng (probable/ likely), có thể (possible), không chắc chắn (unlikely), không phân loại (conditional/ unclassified), không thể đánh giá (unassessable/ unclasifiable) [35].

2. 
   Phương pháp nghiên cứu
   

Sau khi lựa chọn mẫu nghiên cứu, chúng tôi tiến hành hồi cứu kết quả thẩm định của hội đồng chuyên gia. Đồng thời, thực hiện thẩm định mối quan hệ nhân quả ADR theo hai phương pháp của WHO và Naranjo với đối tượng thẩm định là nhóm nghiên cứu trong Trung tâm DI & ADR quốc gia.

- Kết quả thẩm định 100 báo cáo ADR của hội đồng chuyên gia theo thang WHO được lấy từ cơ sở dữ liệu lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR. Hội đồng thẩm định gồm 9 chuyên gia thuộc các chuyên ngành dược lý, dược lâm sàng, lâm sàng; được chia thành 3 nhóm, mỗi nhóm thẩm định gồm 3 chuyên gia. Một báo cáo ADR sẽ được các chuyên gia thẩm định độc lập theo tiêu chuẩn hướng dẫn của WHO. Những báo cáo cho kết quả không đồng nhất sẽ được các chuyên gia xác định và thảo luận lý do. Kết quả cuối cùng thu được từ sự đồng thuận giữa các chuyên gia.

- Nhóm nghiên cứu gồm 6 người (5 dược sĩ, 1 sinh viên) tiến hành thẩm định độc lập 100 báo cáo ADR theo phương pháp của WHO – sử dụng công cụ là thang đánh giá mối quan hệ nhân quả của WHO (Bảng 2.1) và phương pháp của Naranjo – sử dụng công cụ là bảng cho điểm để xác định mối quan hệ nhân quả của Naranjo (Bảng 2.2). Kết quả thẩm định được ghi vào phiếu đánh giá (Phụ lục 3, Phụ lục 4).
Bảng 2.1. Thang thẩm định mối quan hệ nhân quả của WHO

Quan hệ nhân quả	Tiêu chuẩn đánh giá
Chắc chắn (Certain)	Phản ứng được mô tả (biểu hiện lâm sàng hoặc cận lâm sàng bất thường) có mối liên hệ rất chặt chẽ với thời gian sử dụng thuốc nghi ngờ, Phản ứng xảy ra không thể giải thích bằng tình trạng bệnh lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời với thuốc nghi ngờ, Ngừng sử dụng thuốc thì các biểu hiện của phản ứng được cải thiện, Phản ứng là tác dụng bất lợi đặc trưng đã được biết đến của thuốc (có cơ chế dược lý rõ ràng), Tái sử dụng thuốc (nếu có thể) cho phản ứng lặp lại một cách tương tự.
Có khả năng (Probable/likely)	Phản ứng được mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc, Nguyên nhân gây ra phản ứng không chắc chắn là do bệnh lý hiện tại của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời, Ngừng sử dụng thuốc thì các biểu hiện của phản ứng được cải thiện, Không cần thiết phải có thông tin về tái sử dụng thuốc.
Có thể (Possible)	Phản ứng được mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc, Có thể giải thích nguyên nhân xảy ra phản ứng bằng tình trạng bệnh lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời, Thông tin về việc ngừng sử dụng thuốc có thể thiếu hoặc không rõ ràng.
Không chắc chắn (Unlikely)	Phản ứng được mô tả có mối liên hệ không rõ ràng với thời gian sử dụng thuốc, (nguyên nhân do thuốc nghi ngờ là không chắc chắn), Có thể giải thích nguyên nhân xảy ra phản ứng bằng tình trạng bệnh lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời.
Chưa phân loại (Unclassified)	Phản ứng bất thường đã xảy ra, Nhưng cần thêm thông tin để đánh giá Hoặc, đang tiếp tục xác thực những dữ liệu bổ sung để đánh giá.
Không thể phân loại (Unclassifiable)	Báo cáo đưa ra 1 phản ứng nghi ngờ là phản ứng có hại của thuốc, Nhưng không thể đánh giá vì thông tin không đầy đủ hoặc không thống nhất, Không thể thu thập thêm thông tin bổ sung hoặc xác thực lại dữ liệu.

Ghi chú: Với mỗi quan hệ nhân quả cần thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn đánh giá tương ứng.

Bảng 2.2. Thang cho điểm để xác định mối quan hệ nhân quả của Naranjo

1. 
   Chỉ tiêu nghiên cứu
   

• 
  Độ tương đồng kết quả thẩm định ADR của thang WHO và thang Naranjo:
  

• 
  Tỷ lệ tương đồng kết quả của nghiên cứu viên theo hai thang WHO và Naranjo (phương pháp WHO – NCV và Naranjo – NCV).
  
• 
  Tỷ lệ tương đồng kết quả thực hiện bởi nghiên cứu viên so với chuyên gia (phương pháp WHO – NCV, Naranjo – NCV so với WHO – CG).
  
• 
  Tỷ lệ tương đồng kết quả của 3 phương pháp (phương pháp WHO – NCV, Naranjo – NCV và WHO – CG).
  
• 
  Tỷ lệ tương đồng kết quả tại từng mức quy kết của phương pháp Naranjo - NCV, WHO - NCV lấy kết quả của phương pháp WHO - CG làm chuẩn.
  

Ví dụ về bảng 2 x 2 cho cách tính hệ số kappa giữa hai phương pháp đánh giá được trình bảy trong bảng 2.3.

p_e = p₁₀ x p₀₁ + p₂₀ x p₀₂

Công thức tính hệ số kappa:

Trong đó: p_o phần trăm tương đồng thực tế

p_e phần trăm tương đồng mong đợi

• 
  Giá trị chẩn đoán của thang WHO , thang Naranjo được xác định thông qua các chỉ số: độ đặc hiệu, độ nhạy, giá trị dự đoán dương tính, giá trị dự đoán âm tính.
  

• 
  Độ nhạy (sensitive): Se = A/ (A+ C)
  
• 
  Độ đặc hiệu (specificity): Sp = D/ (B+ D)
  
• 
  Giá trị dự đoán âm tính (negative predictive value): NPV= D/ (C+ D)
  
• 
  Giá trị dự đoán dương tính (positive predictive value): PPV = A/ (A+ B)
  

- Kết quả thẩm định của phương pháp WHO – CG được coi là căn cứ chuẩn để đối chiếu kết quả nghiên cứu.

- Để thuận tiện cho nghiên cứu, kết quả thẩm định ADR được phân loại thành 4 mức là “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể” và “không chắc chắn”. Sự tương đồng thuật ngữ quy kết giữa 2 thang được trình bày trong bảng 2.4.

Bảng 2.5. Tương đồng thuật ngữ giữa thang WHO và thang Naranjo

• 
  Ý nghĩa của hệ số kappa trong việc đánh giá tỷ lệ phần trăm tương đồng giữa hai phương pháp được trình bày trong bảng 2.5.[44]
  

• 
  Những quy ước khi đánh giá giá trị chẩn đoán của phương pháp
  

• 
  ADR ở mức 4 (“nghi ngờ”, “không chắc chắn”, “không thể phân loại được”, “không thể đánh giá được”) được coi là âm tính.
  
• 
  ADR ở các mức quy kết: “Có thể”, “có khả năng”, “chắc chắn” được coi là dương tính.
  
• 
  Giá trị dương tính thật: là số phản ứng có hại có mối liên quan đến sử dụng thuốc mà phương pháp xác định đúng.
  
• 
  Giá trị âm tính thật: là số phản ứng có hại không có mối liên quan đến sử dụng thuốc mà phương pháp xác định đúng hoặc bỏ qua được.
  
• 
  Giá trị dương tính giả: là số phản ứng có hại có mối liên quan đến sử dụng thuốc mà phương pháp xác định là không có liên quan.
  
• 
  Giá trị âm tính giả: là số phản ứng có hại không có mối liên quan đến sử dụng thuốc mà phương pháp xác định là có liên quan.
  

4. 
   Xử lý số liệu