Lê Trần Tiệp nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số HỢp chấT 2-amino-4-aryl-4

1.2.2.Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen

5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen

Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương.

Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.

Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5- dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.



Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen

1.2.3.Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen.

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4H-chromen.

Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4H-chromen.

Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H-chromen hiệu suất cao.

Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình.

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.

Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride - đã được sử dụng cho mục đích này.

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3-methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH₃OH để tạo thành 3-methoxycarbonyl-4H-chromen.

1.2.4.Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen

1. 
   Phản ứng với acid formic
   

Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).

2. 
   Phản ứng với phenylisocyanat
   

Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4).

3. 
   Phản ứng với anhydrid acetic
   

Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6)

Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là oxazinon (7).

4. 
   Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
   

Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8).

5. 
   Phản ứng với formamid
   

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).

6. 
   Phản ứng với cyclohexanon
   

Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)

7. 
   Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
   

Đun hồi lưu chromen (1) với CS₂ trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).

8. 
   Phản ứng với malononitril
   

Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon (13).

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H-chromen[10,12,15,20].

3. 
   BẢO VỆ NHÓM CHỨC
   

1. 
   Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
   

Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không như mong muốn. Chẳng hạn như việc tổng hợp (4-hydroxymethyl)cyclohexanon bằng cách khử hóa methyl 4-oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH₄ . Sản phẩm của quá trình này thức tế sẽ sinh ra (4-hydroxymethyl)cyclohexanol. Do LiAlH₄ là một chất khử mạnh nên vừa có thể khử được nhóm CO este vừa khử được nhóm CO keton:

Sản phẩm Sản phẩm

mong muốn. thực tế.

Hay như trong quá trình tổng hợp 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu 4-bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit và cuối cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như mong muốn . Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử :

Sản phẩm Sản phẩm

mong muốn. thực tế.

Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã được đưa ra trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng như hạn chế các hướng phản ứng không như mong muốn.

2. 
   Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat
   

Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và dẫn xuất của chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử cacbonhydrat đơn giản nhất do không thể thủy phân thành các phân tử cacbibhydrat đơn giản hơn . Cấu tạo của phân tử monosaccarit có chứa các nhóm hydroxy -OH và cacbonyl C=O. Ta xét một phân tử đại diện điển hình cho nhóm các hợp chất đó là glucose.

Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl C=O là một liên kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến nhóm andehit -CH=O của glucose rất dễ dàng tham gia phản ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay -CH=O của glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm OH mới hình thành này được gọi là OH hemiacetal.

Có 2 dạng mạch vòng α-Glucose và β-Glucose dễ chuyển đổi cho nhau thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở

α-Glucose β-Glucose

Sự chuyển hóa giữa các cấu dạng của phân tử hợp chất chỉ tồn tại ơ trạng thái cân bằng tức là vẫn tồn tại nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia các phản ứng đặc biệt là các phản ứng cộng nucleophin . Do đó trong quá trình tổng hợp có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần chú ý điều này. [1,13,14,16]:

Một trong những phương pháp dễ dàng nhất để bảo vệ nhóm cacbonyl đó là phương pháp vòng hóa acetal. Acetal là một nhóm chức với cấu trúc chung như sau R₂C(OR’)₂ trong đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai nhóm R'O có thể tương đương với nhau hay không. Hai nhóm R có thể tương đương với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một " acetal bất đối xừng"), và một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không phải là mảnh hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất cacbonyl (aldehit hoặc keton) . Sự hình thành các acetal:

Một số dạng các vòng hóa acetal thường gặp:

Các thành phàn acetyl này rất dễ dàng bị loại bỏ bởi các xúc tác axit. Các vòng monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral khan do vừa có khả năng tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại vừa có khả năng nâng cao hoạt tính sinh học do các hợp chất polycloro thường có giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu. [13]

Каталог: files -> ChuaChuyenDoi
ChuaChuyenDoi -> ĐẠi học quốc gia hà NỘi trưỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Thị Hương XÂy dựng quy trình quản lý CÁc công trìNH
ChuaChuyenDoi -> TS. NguyÔn Lai Thµnh
ChuaChuyenDoi -> Luận văn Cao học Người hướng dẫn: ts. Nguyễn Thị Hồng Vân
ChuaChuyenDoi -> 1 Một số vấn đề cơ bản về đất đai và sử dụng đất 05 1 Đất đai 05
ChuaChuyenDoi -> Lê Thị Phương XÂy dựng cơ SỞ DỮ liệu sinh học phân tử trong nhận dạng các loàI ĐỘng vật hoang dã phục vụ thực thi pháp luật và nghiên cứU
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Hà Linh
ChuaChuyenDoi -> ĐÁnh giá Đa dạng di truyền một số MẪu giống lúa thu thập tại làO
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiêN
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Văn Cường

tải về 269.64 Kb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: