Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol

Xây dựng được qui trình công nghệ tổng hợp hỗn hợp 2 dạng R và S của atenolol ở qui mô phòng thí nghiệm từ chất đầu đơn giản nhất là phenol và cải tiến qui trình sao cho có hiệu quả nhất phù hợp với điều kiện ở Việt nam. Nghiên cứu thử nghiệm tính an toàn và tác dụng d­ược lý của atenolol nh­ư xác định LD₅₀, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của chất tổng hợp đ­ược.

1.1. Giới thiệu về nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta và atenolol

Nhóm thuốc chẹn thụ thể bêta là nhóm các thuốc được sử dụng để điều trị các chứng rối loạn tim mạch như chứng tăng huyết áp, chứng loạn nhịp tim, chứng thiếu máu cục bộ. Mỗi loại thuốc thuộc nhóm chẹn thụ thể bêta đều bao gồm ít nhất một trung tâm bất đối và hoạt tính quang hoạt của chúng tác động đến các thụ thể bêta – adrenergic. Với các chất thuộc nhóm chẹn thụ thể bêta mà có duy nhất một nguyên tử các bon bất đối thì các đồng phân (S) enantiomer (đối quang quay trái) sẽ có hoạt lực mạnh hơn các đối quang của nó. Các đối quang khác nhau của một số loại thuốc này có tác động khác nhau, như tác động kháng thụ thể alpha – adrenergic hoặc tác động chống loạn nhịp tim lớp III. Tuy nhiên các tác động này biểu hiện tính lập thể thấp hơn so với việc tác động đến các thụ thể bêta. Nhóm thuốc chẹn thụ thể beta khá đa dạng về chủng loại, ngoại trừ timolol, tất cả các thuốc này được sử dụng trong việc điều trị lâm sàng với các bệnh nhân huyết áp và tim mạch dưới dạng raxemic. Theo quan điểm dược động lực học, nhóm này có giá trị lớn trong việc gắn kết các thể plasma protein, phần lớn các thuốc này bị mất đi trong quá trình trao đổi chất, bài tiết qua đường nước tiểu và bị hấp thụ bởi gan, nồng độ tương đối của các đối quang trong thể plasma không phải là cố định mà nó thay đổi theo từng thành viên của nhóm. Ngoài ra, nhiều yếu tố liên quan đến thuốc hoặc bệnh nhân có thể ảnh hưởng tới dược lực của các thuốc nhóm chẹn thụ thể bêta. Sự hiểu biết về dược lực, về tác dụng lập thể có thể giúp giải thích và dự đoán sự khác biệt giữa các bệnh nhân trong việc phản ứng với loại thuốc này.

Trong điều trị lâm sàng, các thuốc chẹn thụ thể bêta chiếm một vị trí khá quan trọng và chúng được sử dụng rất phổ biến. Một số thuốc đã được tổng hợp và được sử dụng một cách có hệ thống trong điều trị các chứng rối loạn tim mạch như chứng tăng huyết áp, chứng loạn nhịp tim, chứng đau thắt ngực, tăng nhãn áp. Đối với các tác dụng lâm sàng này, các nhóm chẹn thụ thể bêta thường được phân biệt dựa trên sự chọn lọc của chúng đối với các thụ thể bêta. Các thuốc chẹn thụ thể bêta không chọn lọc bao gồm: propranolol, oxprenolol, pindolol, nadolol, timolol và labetalol, chúng có tác dụng đối kháng với các thụ thể bêta-1, bêta-2 adrenergic. Các thuốc chẹn thụ thể bêta chọn lọc bao gồm: metoprolol, atenolol, esmolol và acebutolol, chúng có tác dụng gắn kết các thụ thể bêta 1-adrenergic mạnh hơn nhóm không chọn lọc. Các thuốc chẹn thụ thể bêta chọn lọc thường được chỉ định cho các bệnh nhân mà trong người có các thụ thể kết hợp có nguy cơ gây ra tác dụng phụ, đó là các bệnh nhân mắc các chứng bệnh như hen xuyễn, tiểu đường, hay bệnh Raynaud.

Một đặc điểm dễ nhận thấy nhất trong công thức cấu tạo của của nhóm chẹn thụ thể bêta là có ít nhất một vòng thơm, kết hợp với một mạch ankyl có nhóm hidroxyl bậc hai và nhóm amin hoạt động. Mỗi chất trong nhóm này đều có một hoặc nhiều trung tâm bất đối trên mạch ankyl và gắn trực tiếp với nhóm hidroxyl. Ngoại trừ timolol chỉ có một đồng phân S, các chất còn lại đều có hai đồng phân tạo thành hỗn hợp raxemic. Dưới đây là công thức cấu tạo một vài chất thuộc nhóm chẹn thụ thể bêta: