Thông qua dẫn xuất nitrin sử dụng xúc tác hydrat hoá

Có thể điều chế atenolol thông qua dẫn xuất nitrin bằng 2 cách [20]:

Thứ nhất: phản ứng của phenol (I) với focmandehit để tạo thành 4-hydroximetylphenol (II), sau đó cho (II) phản ứng tiếp với NaCN trong dung môi dimetylfocmamit (DMF) nóng để tạo thành 2-(4-hydroxiphenyl)axetonitrin (III). Thuỷ phân sản phẩm (III) bằng cách đun hồi lưu trong hỗn hợp etanol/nước, với xúc tác Pt sẽ thu được dẫn xuất axetamit (IV). Sau đó cho (IV) ngưng tụ với lượng dư epiclohydrin (V) nóng trong piperidin sẽ tạo thành 2-[4-(2-oxiranylmetoxi)phenyl]axetamit (VI). Cuối cùng thực hiện phản ứng mở vòng oxiran (VI) với isopropylamin trong metanol để thu được atenolol.

Thứ hai: 2 bước đầu tương tự như trên, tiếp theo ngưng tụ sản phẩm dẫn xuất axetonitrin (III) với epiclohydrin (V) để tạo thành 2-[4-(2-oxiranylmetoxi)phenyl]axetonitrin (VIII), sau đó cho phản ứng tiếp với isopropylamin (VII) trong metanol để tạo thành 2-[4-[2-hydroxi-3-(isopropylamin)propoxi]phenyl]axetonitrin (IX). Cuối cùng thuỷ phân sản phẩm (IX) này bằng cách đun hồi lưu trong hỗn hợp dung môi etanol/nước, xúc tác Pt để thu được atenolol.