Bönh cao huyÕt ¸p lµ bÖnh th­êng gÆp nhÊt trong x• héi hiÖn ®¹i, ®Æc biÖt ë nh÷ng ng­êi cã tuæi vµ ngµy cµng cã xu h­íng t¨ng lªn ë nhòng ng­êi ë ®é tuæi thanh niªn vµ trung niªn, bÖnh cã quan hÖ chÆt chÏ víi bÖnh tim m¹ch, ®y lµ nh÷ng bÖnh nguy

Bằng các phương pháp vật lý và hoá lý, chúng tôi có thể kết luận sản phẩm cuối cùng của phản ứng thu được là atenolol có công thức cấu tạo như sau:

Sau khi uống thuốc thử, ở những lô dùng thuốc liều thấp dưới 6g/kg, chuột không có hiện tượng gì đặc biệt: ăn uống, vận động bình thường, chuột không bị khó thở, đi ngoài phân khô. Ở những lô chuột uống thuốc thử liều cao, chuột giảm vận động, có khi co rúm người lại, có hiện tượng khó thở, tai và đuôi tím tái. Từ liều 6g/kg trở lên có chuột chết trong vòng 72 giờ sau khi uống thuốc thử lần đầu. Số lượng chuột chết trong vòng 72 giờ được ghi lại ở bảng 7:

Với R_­­­² = 0,9776 đã cho thấy hai đại lượng này có mối tương quan rất chặt, do đó ta có thể sử dụng phương trình y = 0,5833x – 2,4286 để tính được LD₅₀ = 12,7g/kg.

Tính độ lệch chuẩn: Biểu diễn mối liên quan này qua tỉ lệ % (hình 12), tính LD₁₆ và LD₈₄ (tức là liều dùng làm chết lần lượt 16% và 84%)

Hình 12. Biểu đồ về mối tương quan giữa liều dùng và số chuột chết theo tỉ lệ %

Từ phương trình trên hình 2 ta tính được: LD₁₆ = 6,9g/kg; LD₈₄ = 18,5g/kg; với hệ số k = 0,66, d = 3. Như vậy, độ lệch chuẩn = 1,52.

LD₅₀ của thuốc thử atenolol là: 12,7± 1,52g/kg

* Đối với huyết áp tâm thu (bảng 9)

• 
  Đối với huyết áp tâm trương (bảng 10)
  

Ở lô 2, các chỉ số về huyết áp và nhịp tim có giảm nhưng chưa thấy có sự giảm khác biệt so với giá trị sau thắt động mạch (P>0,05).

Ở lô 3 và 4, các chỉ số về huyết áp và nhịp tim cũng đều giảm so với các giá trị đó sau khi thắt động mạch, đặc biệt giảm rõ rệt sau 3 giờ uống thuốc của ngày thứ 2 (P<0,05). Chưa thấy có sự khác biệt về tác dụng hạ huyết áp của hai lô 3 và lô 4.

So sánh kết quả của các lô thí nghiệm với lô chuột uống thuốc atenolol (thuốc bán trên thị trường). Lô này được coi như lô đối chứng dương vì atenolol là một dược phẩm thường được kê đơn cho bệnh nhân cao huyết áp, bệnh mạch vành, làm chậm và điều hoà nhịp tim (thuốc nhập ngoại). Kết quả cho thấy tác dụng hạ huyết áp rõ rệt của thuốc atenolol này, làm hạ huyết áp ngay sau 3 giờ uống thuốc của ngày thứ nhất (P<0,05). Kết quả thu được cho thấy dược chất atenolol tổng hợp cũng có tác dụng làm giảm huyết áp và điều hoà nhịp tim nhưng có tác dụng chậm hơn so với thuốc atenolol nhập ngoại, theo chúng tôi điều này cũng có thể do các chỉ số sinh khả dụng của chúng là khác nhau. Mặc dù vậy, về hiệu quả hạ huyết áp và điều hoà nhịp tim của hai loại này là chưa thấy có sự khác biệt.

* Khi so sánh các giá trị huyết áp và nhịp tim ở 3 ngày uống thuốc với các giá trị ban đầu (trước khi thắt động mạch) ta có các bảng kết quả sau:

Bảng 12. Giá trị huyết áp tâm thu sau 3 ngày uống thuốc so với trước thắt động mạch

Lô	N	BP trước thắt động mạch	Ngày thứ 1 (mmHg)		Ngày thứ 2 (mmHg)		Ngày thứ 3 (mmHg)
			3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ
2	15	139,3±14,2 (a)	144,7±16,1	143,8±16,5	140,0±12,5	140,3±12,8	137,6±13,6	137,2±13,0
P			(1,3),(1,7),(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (a) <0,05
3	15	111,0±13,9 (b)	141,8±10,1	141,8±10,3	129,2±9,7	129,9±10,2	128,3±7,1	126,0±5,9
P					(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (b) <0,05
4	15	108,3±13,3 (c)	142,3±8,7	142,4±8,9	123,8±11,9	121,5±10,2	122,1±10,9	118,9±9,7
P					(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (c) <0,05
5	15	112,5±15,2 (d)	125,8±9,6	126,9±10,9	121,3±9,7	122,6±12,3	118,6±10,2	120,2±8,2
P			(1,3),(1,7) với (d) <0,05 (2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (d) >0,05

Bảng 13. Giá trị huyết áp tâm trương sau 3 ngày uống thuốc so với trước thắt động mạch

Lô	N	BP trước thắt động mạch	Ngày thứ 1 (mmHg)		Ngày thứ 2 (mmHg)		Ngày thứ 3 (mmHg)
			3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ
2	15	63,9±12,8 (a)	89,0±11,2	87,1±10,5	86,0±10,3	84,9±9,2	83,9±9,1	82,7±9,3
P			(1,3),(1,7),(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (a) <0,05
3	15	62,9±13,6 (b)	97,3±8,6	86,3±8,4	73,9±4,8	75,8±4,9	73,5±5,9	73,8±7,4
P					(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (b) <0,05
4	15	64,0±12,8 (c)	87,6±6,1	86,5±8,0	76,0±9,8	75,7±10,6	75,6±9,1	77,9±7,2
P					(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (c) <0,05
5	15	63,1±12,1 (d)	78,8±8,7	79,9±8,9	76,3±7,7	76,0±9,1	73,7±9,2	74,9±8,2
P			Tất cả các ngày so với (d) <0,05

Bảng 14. Kết quả đo nhịp tim sau 3 ngày uống thuốc so với trước thắt động mạch

Lô	N	BP trước thắt động mạch	Ngày thứ 1 (nhịp/phút)		Ngày thứ 2 (nhịp/phút)		Ngày thứ 3 (nhịp/phút)
			3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ	3 giờ	7 giờ
2	15	385,8±16,8 (a)	399,1±14,7	398,3±13,8	397,8±12,2	396,5±12,5	394,5±10,4	394,6±12,9
P			(1,3),(1,7) với (a)<0,05 (2,3)<0,05 (2,7),(3,3),(3,7) với (a) >0,05
3	15	382,2±16,8 (b)	400,1±11,2	397,6±9,9	385,5±8,2	387,0±7,1	383,3±9,8	382,0±9,6
P			(1,3),(1,7) với (b) <0,05		(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (b) >0,05
4	15	390,2±11,7 (c)	404,3±14,9	403,6±13,9	392,8±12,2	393,1±11,1	391,3±9,3	393,8±10,7
P			(1,3),(1,7) với (c) <0,05		(2,3),(2,7),(3,3),(3,7) với (c) >0,05
5	15	389,1±18,9 (d)	388,7±8,7	390,3±10,5	384,9±8,3	386,7±9,1	380,3±11,2	382,1±11,6
P			Tất cả các ngày so với (d) >0,05

Kết quả bảng 7 cho thấy hiệu quả tác dụng hạ huyết áp tâm thu ở các lô thí nghiệm kém hơn lô đối chứng dương vì khi so sánh giá trị huyết áp tâm thu trung bình ở các lô thí nghiệm sau 3 ngày uống thuốc với giá trị này trước khi thắt động mạch là vẫn còn cao hơn một cách có ý nghĩa (P<0,05). Còn ở lô đối chứng dương, sau 3 giờ ngày thứ 2 uống thuốc, giá trị huyết áp tâm thu gần như bằng với giá trị ban đầu trước khi thắt (p>0,05). Tuy vậy, hiệu quả này đối với huyết áp tâm trương (bảng 10) lại không rõ rệt vì ngay cả lô đối chứng dương cũng còn có trị số huyết áp tâm trương trung bình cao hơn trước khi thắt một cách có ý nghĩa (P<0,05).

Kết quả bảng 12 lại cho thấy tác dụng điều hoà nhịp tim, làm giảm nhịp tim của dược chất atenolol tổng hợp phát huy tác dụng ngay sau 7 giờ ngày thứ hai uống thuốc ở liều 56mg/kg trọng lượng (lô 2) (P>0,05), mặc dù tác dụng đối với huyết áp ở lô 2 này là chưa rõ rệt (bảng 5 và 6). ở lô 3 và lô 4 có tác dụng rõ rệt sau 3 giờ ngày thứ 2 uống thuốc (P>0,05). Còn ở lô đối chứng dương thì hiệu quả thể hiện rõ rệt ngay ngày đầu uống thuốc.

- Dược chất atenolol tổng hợp có tác dụng hạ huyết áp, điều hoà và làm giảm nhịp tim.

- Tác dụng hạ huyết áp, điều hoà và làm giảm nhịp tim rõ rệt ở liều 84mg/kg sau khoảng 3 giờ ngày thứ 2 uống thuốc.

- Dược chất atenolol tổng hợp có tác dụng chậm hơn so với thuốc atenolol nhập ngoại,

1. Từ phenol, bằng con đường hóa học, đã đưa ra qui trình tổng hợp khả thi atenolol với hiệu suất tổng 32%.

2. Đã nghiên cứu độc tính cấp (LD₅₀) của atenolol và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp và giảm nhịp tim của chất này trên mô hình chuột cống trắng đã gây tăng huyết áp bằng phương pháp thắt động mạch thận, so sánh với thuốc chuẩn atenolol đang lưu hành ngoài thị trường. Kết quả cho thấy atenolol tổng hợp có LD₅₀=12,7 ± 1,52g/kg thể trọng và hiệu quả hạ huyết áp và giảm nhịp tim tương đương với thuốc atenolol nhập ngoại nhưng thời gian phát huy tác dụng chậm hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Phan Quốc Đống (2003). Vài nhóm thuốc điều trị cao huyết áp. Thuốc và sức khỏe số 224 trang 7-8.

2. Thạch Nguyễn (2007): Một số vấn đề cập nhật trong chẩn đoán và điều trị bệnh tim mạch. Nhà xuất bản y học 2007, trang 8.

3. Nguyễn Xuân Phách, Nguyễn Thế Minh, Trần Thanh Lâm (1995). Toán Thống kê và tin học ứng dụng trong sinh y dược. Nhà Xuât bản Quân đội Nhân dân

4. Nguyễn Đình Triệu (2007), Các phương pháp phổ trong hoá học hữu cơ và hoá sinh, Nhà xuất bản Đại học quốc gia Hà Nội, Hà Nội.

5. Nguyễn Minh Tuyển, Phạm Văn Thiêm (2000). Kỹ thuật hệ thống công nghệ Hóa học. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật.

6. Lưu Văn Chính (2009): Đề tài “Nghiên cứu tổng hợp atenolol trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch”. Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Tiếng Anh

7. Alan Mitchell (1983). Process for producing p-hydroxyphenylacetic acid. Patent US 4393235.

8. 
   S.H. Bevinakatti (1992). Lipase catalysis in organic solvents. Application to the synthesis of (R)- and (S)-atenolol. Journal of Organic Chemistry 22, 57, 6003-6005
   
9. 
   Graham N. Mott (1991). Preparation of Aromatic Acetamides from Arylmethyl ketones. Patent US 5041657.
   
10. 
    K. Kitaori; Y. Furukawa; H. Yoshimoto and J. Otera (1999). CsF in Organic Synthesis. Regioselective Nucleophilic Reactions of Phenols with Oxirannes Leading to Enatiopure β-Blockers. Tetrahedron 55, 14381 – 14390
    
11. 
    The Merck Index 13^th edition 2001 Merck & Co., Inc.
    
12. 
    Clarke's Analysis of Drugs and Poisons 3e edition (Pharmaceutical Press, 2005).
    
13. 
    Arnold C. Ott., Leonard A., Mattano and Gerald H. Coleman (1946). Preparation of hydroxyphenyl alkanoic by the Willgerodt reaction. J. Am. Chem. Soc. Vol. 68, pp. 2633-2634.
    
14. 
    D. Subhas Bose and A. Venkat Narsaiah (2005). An Efficient Asymmetric Synthesis of (S)-Atenolol: Using Hydrolytic Kinetic Resolution. Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 627 – 630.
    

16. Rajyalakshmi G, Shireesha B, Rama Narsimha Reddy A, Achaiah G and Raghu Ram Rao A (January 2009). A modified asymmetric synthesis of (s)-atenolol: An enzymatic Resolution. Journal of Pharmacy Research Vol.2.Issue 1.

17. Jonathan Hutton (1981). Process for the manufacture of p-hydroxybenzyl cyanide. US patent 4,317,781.

18. Joseph Akisanya, Adrian W. Parkins and Jonathan W. Steed (1988). A synthesis of atenolol using a nitrile hydration catalyst. Organic Process Research and Development, pp. 274 – 276.

19. Akisanya, J.; et al.; A synthesis of atenolol using a nitrile hydration catalyst. Organic Process Research and Development 1998, pp. 2, 4, 274

20. K. Nakajima (1980). Process for preparing 4-hydroxyphenylacetic acid. Patent GB 2078011A.

21. N. Kaniss and A. Bauer (1982). Method for the production of 4-hydroxyphenylacetic acid. Patent US 4329497

22. W. Spielman (1986). Process for the manufacture of p- hydroxyphenyl acetic acid. Patent US 4590295

23. Kitaori, K.; et al(1987).; A practical synthesis of optically active atenolol from chiral epichlorohydrin. Chem. Pharm. Bull., 45, 2, 412

24. Kitaori, K.; et al (1998).; Convenient preparation of enantiopure atenolol by means of preferential crystallization. Chem. Pharm. Bull., 46, 3, 505

25. Damle, S.V.; et al (1999).; One pot synthesis of (R/(S)-atenolol and (R/(S)-propranolol by employing polymer supported reagent. Synth. Commun., 29, 10, 1639

26. Damle, S.V.; et al (2000).; Biotransformations with Rhizopus arrhizus and Geotrichum candidum for the preparation of (S)-atenolol and (S)-propranolol. Bio. Org. Med. Chem.; 8, 8, 2067

27. Damle, S.V.; et al (1999).; Chemoenzymatic synthesis of (R)- and (S)-atenolol and propranolol employing lipase catalyzed enantioselective esterification and hydrolysis. Synth. Commun.; 29, 22, 3855

28. J. M. Evans; C. S. Fake; T. C. Hamilton and A. E. Watts (1983) J. Med. Chem. 26, 1582 – 1589.

29. Saragai, N.; Takehira, Y.; Kitaori, K. (Daiso Co., Ltd.); Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof. EP 0435068

30. United Kingdom Specification No. 1,476,073

31. Martin A. Schwartz, Michael Zoda, Baburao Vishnuvajjala, and Ismail Mami (1976). A Convenient Synthesis of o- and p-Hydroxy Substituted Phenylacetonitriles and Phenethylamines. Journal of Organic Chemistry, 41, 2502-2503

32. UK Patent Application GB 2 212 801 A. Preparation of an alkanolamine derivatives.

33. Reza Mehvar and Dion R. Brocks: Stereospecific Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Beta-Adrenergic Blockers in Humans, J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 4 (2001) 185-200.

34. J L Montastruc, P Montastruc. Antihypertensive effects of intra-cisternal beta-blocking agents in dogs with acute nerogenic hypertension. Arch Int Pharmacodyn Ther Feb 1979 (Vol. 237, Issue 2, Pages 275-81)

35. T.W. Graham Solomons (1997), Fundamentals of Organic Chemistry, fifth Edition, Jonh Wiley & Son. INC

36. P.Y. Bruice, Organic Chemistry, Prentice Hall; 4 edition (May 1, 2003)

37. Thomas Laue and Andeas Plagens (2005). Named Organic Reactions, 2nd Edition. John Wiley & Son, Ltd

38. Ewards (1980). Process for the manufacture of p-hydroxyphenylacetic acid. Patent US 4198526.

39. T. G. Solomoms (1998). Fundamentals of Organic Chemistry. Fifth Edition, John Wiley & Son, Ltd

40. S. S. Jovanovic; D. D. Djokovic and D. S. Balic (1992). Phase-Transfer Catalysis in the alkylation Reaction of α-Naphthol with Epichlorohydrin. Journal of Molecular Catalysis 73, 9-16.

41. Jan Chlebicki , Larisa Yu. Shiman , Andrey K. Guskov , Mikhail G. Makarov , Valerij F. Shvets (1999). The kinetics and mechanism of the reaction between 1-chloro-2,3-epoxypropane and p-cresol in the presence of basic catalysts. International Journal of Chemical Kinetics, Vol.29(1), 73-79

42. Christian Schmitz, Michael Gothardt, et al (2000), Normal blood pressure and plasma renin activity in mice lacking the renin-binding protein, a cellular renin inhibitors. The Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.20, Issue of May 19, pp 15357-15362.

43. Martin Paul, Ali Poyan Mehr and Reinhold Kreutz (2006), Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev. Vol.86, pp. 747-789.

44. Ashok Kumar;  Ramkrishna A. Rane;  Vaikyparambil K. Ravindran; Suneel Y. Dike (1997). Facile 1,2-Aryl Migration of 2-Halomethyl-2-(4'-Hydroxyphenyl) Ketals: A Novel Single Step Synthesis of 4-Hydroxyphenylacetic Acid and Its Derivatives. Synthetic communication 27(7), 1133 – 1141

46. Osamu Yonemitsu and Shunji Naruto (1969). Photo-induced friedel-crafts reaction. Tetrahedron Letters 28, 2387 – 2389.

47. Clayden J. (2000). Organic Chemistry (Oxford).

48. J. S. Yadav; A. R. Reddy; A. V. Narsaiah and B. V. S. Reddy (2007). An Efficient Protocol for Regioselective ring opening of epoxides using samarium triflate: synthesis of Propranolol, atenolol and RO363. Journal of Molecular Catalysis A; Chemical 261, 207 – 212.

49. Landenburg, Folkers, and Major (1936). The synthesis of 3-hydroxy-2-(3)-benzofuranone and of 4-hydroxymandelic Acid. J.Am.Chem.Soc., 58,1249-1257.

50. Shyne-Ming Jang, Tian-shy Shich (1994). UK patent Aplication, GB 2276167.

51. Amy Adams Peason, Thomas E.Gaffney, Thomas Walle and Philip J. Privitera(1989). A Stereoselective Central Hypotensive Action of Atenolol. Department of Cellular and molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics and Medicine, Medial University of South Carolina, Charleston, South Carolina.

52. Day, M. D. and Roach, A.G.(1974): Cardiovascular effects of ß-adrenoreceptor blocking agents after intracerebroventricular administration in conscious normotensivecats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1: 333-339.

53. Strickland, J. A., Thibodeaux, H. and Pmvrrsa, P. J.: Site and mechanism of the central hypotensive action of -l-atenolol in spontaneously hypertensive rats. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2: A362, 1988.

54. Daniell, H. B., Webb, J. G., Walle, T., Oatis, J. E. and Gaffney, T. E (1988).: Inhibitors of prostaglandin synthesis reverse the effects of chronic fl-receptor blockade to attenuate adrenergic neurovaseular transmission in dogs. J. Cardiovasc. Pharinacol. 12: 300-307.

55. Rahn, K. H., Hawlins, A., Kersting, F. and Planz, G (1974).: Studies on the antihypertensive action of the optical isomers of propranolol in man. Naunyn-Schmiedelberg’s Arch. Pharmacol. 286: 319-323.

56. Tackett, R. L., Webb, J. G. and Privitera, P. J (1985).: Site and mechanism of the centrally mediated hypotensive action of propranolol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 235: 66-70.

57. Street, J. A., Hemsworth, B. A., Roach, A. G. and Day, M. D (1979).: Tissue levels of several radiolabelled fl-adrenoceptor antagonists after intravenous administration in rats. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 237: 180-190.

PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1.1: PHỔ IR CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC

PHỤ LỤC 1.2: PHỔ ¹H-NMR CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC

PHỤ LỤC 1.3: PHỔ ¹³C-NMR CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC

PHỤ LỤC 1.5: PHỔ MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC

PHỤ LỤC 1.6: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHỎ GIỌT Ở 10-15⁰C)

PHỤ LỤC 1.7: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC VỚI THỜI GIAN LƯU LÀ 3,1 PHÚT

PHỤ LỤC 1.8: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC VỚI THỜI GIAN LƯU LÀ 4,7 PHÚT

PHỤ LỤC 1.9: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHỎ GIỌT Ở 20⁰C)

PHỤ LỤC 1.10: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHỎ GIỌT Ở 30⁰C)

PHỤ LỤC 1.11: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHỎ GIỌT Ở 50⁰C)

PHỤ LỤC 1.12: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHIỆT ĐỘ PHẢN ỨNG Ở 45⁰C)

PHỤ LỤC 1.13: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHIỆT ĐỘ PHẢN ỨNG Ở 60⁰C)

PHỤ LỤC 1.14: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHIỆT ĐỘ PHẢN ỨNG Ở 80⁰C)

PHỤ LỤC 1.15: PHỔ LC-MS CỦA AXIT P-HYDROXYMANDELIC (NHIỆT ĐỘ PHẢN ỨNG Ở 100⁰C)

PHỤ LỤC 2.1: PHỔ IR CỦA AXIT P-HYDROXYPHENYLAXETIC

PHỤ LỤC 2.2: PHỔ ¹H-NMR CỦA AXIT P-HYDROXYPHENYLAXETIC

PHỤ LỤC 2.3: PHỔ ¹³C-NMR CỦA AXIT P-HYDROXYPHENYLAXETIC

PHỤ LỤC 2.4: PHỔ DEPT CỦA AXIT P-HYDROXYPHENYLAXETIC

PHỤ LỤC 2.5: PHỔ MS CỦA AXIT P-HYDROXYPHENYLAXETIC

PHỤ LỤC 3.1: PHỔ IR CỦA P-HYDROXYPHENYLAXETAMIT

PHỤ LỤC 3.2: PHỔ ¹H-NMR CỦA P-HYDROXYPHENYLAXETAMIT

PHỤ LỤC 3.3: PHỔ ¹³C-NMR CỦA P-HYDROXYPHENYLAXETAMIT

PHỤ LỤC 3.4: PHỔ DEPT CỦA P-HYDROXYPHENYLAXETAMIT

PHỤ LỤC 3.5: PHỔ MS CỦA P-HYDROXYPHENYLAXETAMIT

PHỤ LỤC 3.6: PHỔ LC-MS CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG KIỀM

PHỤ LỤC 3.7: PHỔ LC-MS CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG KIỀM VỚI THỜI GIAN LƯU LÀ 11,1 PHÚT

PHỤ LỤC 3.8: PHỔ LC-MS CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG KIỀM VỚI THỜI GIAN LƯU LÀ 12,6 PHÚT

PHỤ LỤC 3.9: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA Ở 70⁰C

PHỤ LỤC 3.10: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA Ở 80⁰C

PHỤ LỤC 3.11: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA Ở 90⁰C

PHỤ LỤC 3.12: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA Ở 100⁰C

PHỤ LỤC 3.13: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG XÚC TÁC CHUYỂN PHA KHÔNG KHỐNG CHẾ NHIỆT ĐỘ

PHỤ LỤC 3.14: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG HỖN HỢP KIỀM VÀ XÚC TÁC CHUYỂN PHA Ở 40⁰C

PHỤ LỤC 3.15: PHỔ LC-MS CỦA CỦA SẢN PHẨM KHI SỬ DỤNG HỖN HỢP KIỀM VÀ XÚC TÁC CHUYỂN PHA

PHỤ LỤC 4.1: PHỔ IR CỦA ATENOLOL

PHỤ LỤC 4.2: PHỔ ¹H-NMR CỦA ATENOLOL

PHỤ LỤC 4.3: PHỔ ¹³C-NMR CỦA ATENOLOL

PHỤ LỤC 4.4: PHỔ DEPT CỦA ATENOLOL

PHỤ LỤC 4.5: PHỔ MS CỦA ATENOLOL