Hình 8: Phổ LC-MS của sản phẩm khi sử dụng hỗn hợp xúc tác

Sau khi khảo sát ảnh hưởng của xúc tác và nhiệt độ đến hiệu suất của phản ứng, chúng tôi quyết định chọn hỗn hợp xúc tác chuyển pha N,N,N-trimetylamoniclorua và NaOH cho phản ứng này nhằm giảm bớt thời gian phản ứng mà hiệu suất chênh nhau không đáng kể.

Giai đoạn cuối cùng trong tổng hợp atenolol là thực hiện phản ứng mở vòng. Do đặc điểm cấu trúc của vòng epoxi mà các hợp chất này dễ dàng tham gia phản ứng cộng hợp nucleophin mở vòng. Các tác nhân nucleophin sẽ dễ dàng tham gia phản ứng với các epoxi.

Trong đó: R là các gốc hydrocacbon

Y là tác nhân nucleophin

Đây là phản ứng của các anion nucleophin trong môi trường trung tính hoặc môi trường kiềm. Đối với phản ứng này, người ta thường sử dụng nước hoặc ancol làm dung môi để dạng anion ankoxit dễ dàng chuyển thành ancol.

Phản ứng cộng hợp nucleophin mở vòng cũng có thể được tiến hành với sự xúc tác của axit

Một điều rất quan trọng ở đây là với xúc tác khác nhau, sự tấn công của các tác nhân nucleophin vào vòng epoxi không đối xứng cũng có sự khác biệt [30]:

Với quá trình tổng hợp atenolol, dựa vào cấu trúc của sản phẩm tạo thành mà chúng ta có thể xác định được rằng, sự chuyển hóa dạng epoxi thành atenolol được tiến hành trong môi trường nước hoặc môi trường bazơ. Hơn nữa, tác nhân của phản ứng này là isopropylamin, một hợp chất có tính bazơ. Do vậy, môi trường cho phản ứng chuyển hóa này chính là môi trường bazơ.

Hợp phần amin được sử dụng để tổng hợp atenolol là một tác nhân nucleophin mạnh nên quá trình mở vòng epoxi khá dễ dàng.

P

C

trong đó R:

Cơ chế của phản ứng này là sự cộng hợp mở vòng. Tác nhân nuleophin là isopropylamin tấn công vào nguyên tử cacbon bậc 1 để mở vòng. Tiếp đến là quá trình tách proton từ hợp phần amin. Anion ankoxit sẽ kết hợp với proton này và sản phẩm cuối cùng tạo thành là atenolol.

N

Như vậy, với mục đích chỉ thu lấy sản phẩm amin bậc 2 là atenolol, số mol isopropylamin phải được lấy dư và phản ứng chỉ dùng lại ở giai đoạn đầu. Mặt khác phản ứng phải thực hiện ở nhiệt độ sôi của isopropylamin với việc sử dụng sinh hàn hồi lưu hiệu lực. Sau phản ứng, lượng dư của isopropylamin dễ dàng được loại bỏ nhờ phương pháp cất thông thường ở 95⁰C.

Sản phẩm atenolol được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại trong etylaxetat. Atenolol thu được có màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 153 – 154^oC, hiệu suất thu hồi của giai đoạn này đạt 73%.

Phổ UV-VIS của sản phẩm trong metanol cho 3 đỉnh hấp thụ cực đại ở giá trị _max 226, 276 và 282 nm tương ứng của dải E và dải B của vòng benzen liên hợp với nguyên tử O còn cặp đôi điện tử tự do, phù hợp với cấu trúc phân tử atenolol.