Tổng hợp atenolol từ 4-hydroxibenzandehit

Phương pháp này tương tự như phương pháp tổng hợp từ 4-hydroxibenzylancol đã nêu ở trên, trong đó 4-hydroxibenzylancol sẽ được điều chế ‘tại chỗ’ bởi phản ứng khử 4-hydroxibenzandehit với tác nhân là một muối bo tetrahidrua của kim loại kiềm.

Phương pháp này sử dụng để tổng hợp dạng đồng phân tinh khiết (S)-atenolol.

Đầu tiên ngưng tụ axetamit (I) với (R)-epiclohydrin (II) trong dung dịch NaOH (hoặc LiOH; NaOH/benzyltrimetylamoni clorua (BTA-Cl) để tạo thành hỗn hợp gồm 2 dạng dẫn xuất là epoxipropan (III) và clopropanol (IV). Từ đó có thể điều chế trực tiếp thành (S)-atenolol bằng phản ứng trực tiếp với isopropylamin (V) trong metanol. Hoặc là trước hết cho hỗn hợp gồm (III)/(IV) phản ứng với NaOH để tạo thành (S)-(III) và sau đó cho phản ứng với isopropylamin (V) như trên để tạo thành sản phẩm mong muốn.

Sau khi tham khảo các con đường tổng hợp atenolol, chúng tôi lựa chon con đường khả thi nhất cho mục đích tổng hợp chất này phù hợp với điều kiện ở Việt Nam và có thể đưa ra sản xuất ở qui mô lớn: Đó là tổng hợp bằng con đường hóa học từ chất đầu phenol thông qua hợp chất trung gian chìa khóa p-hydroxyphenylaxetamit và sơ đồ của qui trình tổng hợp atenolol như sau :

SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ATENOLOL