* Một vài nét về hoạt tính hạ huyết áp của atenolol

* Một vài nét về hoạt tính hạ huyết áp của atenolol.

Các kết quả nghiên cứu [51] chứng minh rằng atenolol có tác dụng hạ huyết áp chọn lọc lập thể qua tác động lên hệ TKTW. Chỉ có đối quang (S) của atenolol mới gây hạ huyết áp và làm chậm nhịp tim khi được sử dụng cho hệ TKTW thông qua vùng bể lớn của não hoặc theo đường tiêm tĩnh mạch. Mặt khác, các liều lượng tương tự của (R +)atenolol không có tác dụng hạ huyết áp động mạch hoặc làm giảm nhịp tim khi dùng tiêm tĩnh mạch hoặc dùng cho hệ TKTW, thông qua vùng bể lớn của não. Ngoài ra, với liều lượng thấp nhất (33 µg/kg) được thử nghiệm trong nghiên cứu này, (S)-atenolol gây được tác dụng hạ huyết áp sau khi tiêm dưới da, nhưng không có tác dụng hạ huyết áp động mạch sau khi tiêm tĩnh mạch với cùng liều lượng như vậy. Do đó, tác dụng hạ huyết áp của (S)-atenolol được nhận thấy sau khi tiêm dưới da không thể lý giải được nếu dựa trên sự rò rỉ thuốc vào vòng tuần hoàn lớn. Tóm lại, các kết quả đó ủng hộ quan niệm cho rằng, hệ TKTW là vị trí tác dụng hạ huyết áp chọn lọc lập thể của atenolol. Việc phát hiện trong nghiên cứu về tác dụng hạ huyết áp của atenolol có thể quy cho đối quang chẹn bêta của atenolol là (S)-atenolol, có lẽ sẽ mở rộng thêm các kết quả nghiên cứu đặc hiệu đối quang trước đây và propranolol. Rahn [55] đã thông báo rằng, tác dụng điều trị tăng huyết áp ở người được nhận thấy rõ (S)-propranolol, trong khi đối quang (R) không có tác dụng đó. Gần đây hơn, Danilell [54] đã phát hiện thấy rằng, huyết áp động mạch ở chó và chuột bị làm giảm có ý nghĩa nhờ điều trị trường diễn bằng (S)-propranolol, mà không phải bằng (R)-propranolol.

Trái với đáp ứng hạ huyết áp kiểu toàn thân được nhận thấy khi tiêm dưới da (S)-atenolol, việc tiêm đối quang (S) này của thuốc vào não thất bên không gây giảm huyết áp động mạch. Do thuốc sử dụng cho não thất bên sẽ tưới vào vùng quanh não thất của não trước trước khi tưới tiếp vào vùng quanh não thất của não sau, còn nếu tiêm thuốc vào vùng bể lớn của não, thì thuốc sẽ tưới vào vùng não sau trước khi được vận chuyển xuống tủy sống theo hướng dịch não tủy bình thường; các dữ kiện này gợi ý rằng, vị trí gây tác dụng hạ huyết áp chọn lọc lập thể của atenolol thông qua hệ TKTW có thể là ở vùng não sau. Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu với thành viên propranolol của Tackett [56], trong công trình đó đã phát hiện thấy rằng, não sau là vị trí quan trọng nhất đối với tác động hạ huyết áp của propranolol dùng theo đường TKTW. Gần đây hơn, vùng C1 của chồi tủy bụng bên đã được nhận thấy là vị trí mà propranolol có thể tác động để gây hạ huyết áp.

Cũng thú vị hơn khi nhận thấy rằng liều (S)-atenolol 33 µg/kg tiêm vào vùng bể dưới của não làm giảm có ý nghĩa huyết áp động mạch và nhịp tim, trong khi cũng liều như vậy tiêm tĩnh mạch thì gây giảm rõ ràng nhịp tim, nhưng không làm thay đổi huyết áp động mạch. Như vậy, mặc dù liều (S)-atenolol này khi được tiêm tĩnh mạch là dưới ngưỡng tác dụng hạ huyết áp của thuốc đó, song có lẽ cũng đủ để gây ra sự chọn lọc các thụ thể adrenalin bêta ngoại vi, như được gợi ý bởi tác dụng làm giảm có ý nghĩa nhịp tim. Các phát hiện trong nghiên cứu này cho thấy rằng tác dụng hạ huyết áp thông qua hệ TKTW của (S)-atenolol có thể là tách rời với tác dụng chọn thụ thể beta ở tim của thuốc đó.

Cơ chế được đề nghị cho tác dụng hạ huyết áp và làm chậm nhịp tim nhận thấy sau khi sử dụng các thuốc chẹn thụ thể adrenalin bêta thông qua hệ TKTW vẫn còn có sự phản đối. Các nghiên cứu trước đây từ phòng thí nghiệm này cho thấy rằng, tác dụng hạ huyết áp của propranolol dùng qua hệ TKTW là do thuốc này kích thích sự giải phóng norepinephrin từ các nơron trong hệ TKTW tiết noradrenalin (tức norepinephrin), mà hormon này kích thích các thụ thể adrenalin alpha 2 trong hệ TKTW, và kết quả là sự hoạt động của thần kinh giao cảm ngoại biên giảm và huyết áp động mạch hạ (Tacvett và cộng sự). Phù hợp với giả thuyết này là sự chứng minh gần đây của Strickland [53] rằng, việc sử dụng phentolamin là một chất đối kháng adrenalin alpha theo đường hệ TKTW đã làm mất tác dụng hạ huyết áp của (S)-atenolol dùng theo đường hệ TKTW và làm giảm có ý nghĩa tác dụng hạ huyết áp của (S)-atenolol tiêm tĩnh mạch. Một kết quả tương tự cũng thu nhận được khi dùng theo đường hệ TKTW chất đối kháng thụ thể adrenalin alpha 2 là idazoxan. Hơn nữa, việc phát hiện sự chẹn thụ thể adrenalin alpha 2 theo đường hệ TKTW làm giảm đáp ứng hạ huyết áp của (S)-atenolol tiêm tĩnh mạch cho thấy rằng, thuốc tương đối ưa nước này có thể đạt tới hệ TKTW sau khi sử dụng thuốc theo đường toàn thân. Củng cố thêm điều này, Street et. al. [57] đã phát hiện thấy ở chuột thân lớn rằng, atenolol đánh dấu phóng xạ đã được phát hiện thấy ở não sau 5 phút tiêm tĩnh mạch, mặc dù lượng atenolol ở não thấp hơn sau khi dùng theo đường toàn thân.

Việc sử dụng (S)-atenolol theo đường bể lớn của não gây ra tác dụng làm chậm nhịp tim kết hợp với tác dụng hạ huyết áp. Việc sử dụng theo đường hệ TKTW các thuộc chẹn adrenalin beta khác như propranolol, oxprenolol và practolol cũng gây ra tác dụng làm chậm nhịp tim kết hợp với tác dụng hạ huyết áp thông qua hệ TKTW [38]. Tác dụng làm chậm nhịp tim này của (S)-atenolol tiêm dưới da có phải là kết quả tác dụng của thuốc thông qua hệ TKTW hay là do sự vận chuyển thuốc từ dịch não tủy tới vòng tuần hoàn lớn, điều đó không thể xác định được từ các dữ liệu nghiên cứu này. Tuy nhiên, Montastruc [34] đã thông báo là, cả hai tác dụng làm giảm nhịp tim và tác dụng hạ huyết áp thấy được sau khi dùng thuốc propranolol, bupranolol và oxprenolol tiêm dưới da đều có nguồn gốc hệ TKTW, bởi vì cùng các liều như vậy của các thuốc này dùng theo đường tiêm tĩnh mạch đều không có tác dụng làm thay đổi bất kỳ thông số nào trong hai thông số này. Thêm nữa, trước đây chúng tôi đã chứng minh rằng, cả tác dụng hạ huyết áp và làm giảm nhịp tim thấy được sau khi dùng propranolol theo đường tiêm dưới da đều có thể được ngăn cản bằng cách sử dụng trước đó theo đường hệ TKTW chất đối kháng ađrenalin alpha là phentolamin.

Như vậy, các kết quả nghiên cứu cho thấy rằng, thuốc chẹn adrenalin bêta ưa nước atenolol có tác dụng hạ huyết áp khi sử dụng theo đường hệ TKTW, mà tác dụng này có thể quy cho đối quang (S) hay đối quang hoạt động. Hơn nữa, các số liệu này còn cung cấp thêm bằng chứng củng cố quan niệm rằng, tác dụng hạ huyết áp chọn lọc lập thể thông qua hệ TKTW có thể là tính chất chung của các thuốc chẹn adrenalin bêta và đóng vai trò điều trị tăng huyết áp của các thuốc này.