TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiêN
tải về 257.06 Kb.
|
- Điều hướng trang này:
- MỞ ĐẦU
- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
- 1.2. TỔNG HỢP BETA LACTAM
- 1.2.1. Phản ứng Staudinger
- 1.2.2. Cơ chế phản ứng và điều khiển độ chọn lọc lập thể
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒSơ đồ 1.1. Phản ứng Staudinger 3 Sơ đồ 1.2. Cơ chế phản ứng Staudinger 4 Sơ đồ 1.3. Con đường hình thành β –lactam 5 Sơ đồ 1.4. Sử dụng muối (12) tổng hợp β-lactam 6 Sơ đồ 1.5. Sorbyl clorua (16) tổng hợp β-lactam 6 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp β-lactam từ imine và vinylketene 7 Sơ đồ 2.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-phenoxy clorua axetic 26 Sơ đồ 2.2. Tổng hợp dẫn xuất imin 26 Sơ đồ 2.3. Tổng hợp dẫn xuất cis-β-lactam 27 Sơ đồ 3.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-phenoxy clorua axetic 31 Sơ đồ 3.2. Cơ chế hình thành chất 5a,b 32 BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MỞ ĐẦUVới sự biến đổi không ngừng của vi khuẩn, hàng loạt thuốc kháng sinh không còn sử dụng được hoặc phổ tác dụng hẹp lại do khả năng kháng thuốc của vi khuẩn. Làm giảm hiệu quả điều trị bệnh và gây ra những biến chứng không mong muốn cho người bệnh. Azetidin-2-ones (β-lactams) đại diện cho nhóm thuốc kháng sinh quan trọng [9]. và ứng dụng làm các synthon trong tổng hợp hữu cơ [13].. Để tạo ra những loại thuốc mới, có hiệu lực điều trị cao và chưa bị vi khuẩn kháng lại, thì việc tổng hợp và bán tổng hợp β-lactam mới là một việc làm rất quan trọng. Mặt khác, như ta đã biết hoạt tính sinh học của các đồng phân quang học (đồng phân đối quang hoặc đồng phân lập thể không đối quang) là rất khác nhau và việc tách các đồng phân đó thì rất tốn kém, tốn rất nhiều thời gian. Vì vậy việc tổng hợp chọn lọc lập thể các đồng phân quang học là rất quang trọng, làm giảm chi phí cho thực hiện quá trình tách, tăng hiệu quả điều trị. Vì vậy trong luận văn này, chúng tôi tập trung vào việc phân tích cấu trúc và xác định độ chọn lọc lập thể của các hợp chất β-lactams, thu được từ phản ứng tổng hợp theo phương pháp Staudinger, bằng các phương pháp hiện đại như HPLC-MS và NMR. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN1.1. BETA LACTAMβ-lactam được phân loại dựa theo cấu trúc vòng cơ sở và được chia thành 4 nhóm:
Hình 1.1. Cấu trúc cơ sở β-lactam Hợp chất chứa vòng β-lactam được ứng dụng chủ yếu trong thực tế là làm thuốc kháng sinh. 1.2. TỔNG HỢP BETA LACTAMAzetidin-2-ones(β-lactams) đại diện cho một nhóm các hợp chất rất quan trọng do hoạt tính sinh học nổi tiếng của chúng [9]. và là hợp chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ [13].. Nhiều phương pháp tổng hợp β-lactam đã được phát triển như: phản ứng cộng vòng [2+2], phản ứng tạo vòng, phản ứng gắn thêm carbene, và phản ứng sắp xếp lại các hợp chất dị vòng [14].,[9].. 1.2.1. Phản ứng StaudingerPhản ứng Staudinger, phản ứng của ketene với các hợp chất chứa chức imine, là phương pháp tổng hợp quan trọng nhất điều chế β–lactam. Kể từ khi được phát hiện ra bởi Staudinger [15]., phản ứng này từ lâu đã được nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết để hiểu cơ chế của nó và là cơ sở cho việc chọn lọc lập thể. Nó được áp dụng để tổng hợp một loạt các cấu trúc β-lactam (Sơ đồ 1.1). Hiện nay phản ứng này vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất cho quá trình tổng hợp β –lactam [14].. 
Sơ đồ 1.1. Phản ứng Staudinger 1.2.2. Cơ chế phản ứng và điều khiển độ chọn lọc lập thểCơ chế của phản ứng Staudinger được đưa ra bởi Hegedus là cơ chế mô tả tốt nhất [15].. Imine, tác nhân nucleophile tấn công orbital nguyên tử trống (LUMO) của nhóm đồng phẳng carbonyl ketene tạo ketene thế. Quá trình tấn công xảy ra ở bên phía ít cản trở (cách tiếp cận exo), với mặt phẳng của imine vuông góc với ketene, tạo ra các trung gian zwitterion (5) (sơ đồ 1.2). 
Sơ đồ 1.2. Cơ chế phản ứng Staudinger Hợp chất trung gian này đã được phát hiện và đặc trưng bởi quang phổ IR [22].. Chuyển động quay của các imine đi vào mặt phẳng của ketene xảy ra đồng thời với việc đóng vòng conrotatory tạo ra sản phẩm β –lactam (6) trong đó nhóm imine R1 và nhóm L của ketene là cis. Khi nhóm thế trên carbon sp2 của imine (R1 trong sơ đồ) ổn định điện tích dương, hợp chất trung gian zwitterioncó thể bị đồng phân hóa tạo thành dạng cis của liên kết iminium vàtạo ra sản phẩm trans-β-lactam (9). Tỷ lệ tương đối của các quá trình sẽ xác định sản phẩm hóa học lập thể của phản ứng ketene/imine. Tính toán ab initio xác định sự có mặt của hợp chất trung gian zwitterion và đóng vòng conrotatory [25].. Nghiên cứu tiếp theo [9]. khẳng định bản chất hai bước của quá trình và chứng minh một số điểm tương đồng với mô hình đề xuất bởi Houk cho phản ứng conrotatory của cyclobutenes [18].. Gần đây, nghiên cứu mới của nhóm Xu [9] đề xuất một cơ sởđể giải thích kết quả lập thể của phản ứng, xem xét lại mô hình được mô tả bởi Hegedus và chỉ ra nguồn gốc động học của tỷ lệ cis/trans của sản phẩm β –lactam. Con đường được đề xuất cho sự hình thành β –lactam được mô tả dưới đây (Sơ đồ 1.3). 
Sơ đồ 1.3. Con đường hình thành β –lactam Khi sử dụng ketene dẫn xuất một lần thế thường cho tấn công exo là ưu thế. Sản phẩm hóa học lập thể cuối cùng chịu ảnh hưởng bởi bản chất của các ketene và các hợp chất chức imine, vì nó là kết quả của sự cạnh tranh phản ứng đóng vòng (k1) và phản ứng đồng phân hóa imine (k2). Tỷ lệ k1/k2 xác định tỷ lệ cis/trans của sản phẩm β –lactam. Các tác giả đề xuất [9]., bước đóng vòng có thể xảy ra dễ dàng hơn khi thêm vào một tác nhân nucleophile của một enolate nhóm chức của imine hơn là quá trình electrocyclic. Tăng mật độ điện tử cho ketene thế và giảm mật độ điện tử cho imine thế làm tăng phản ứng đóng vòng (tăng k1), dẫn đến hình thành chủ yếu cis- β –lactam. Mặt khác, làm giảm mật độ electron của ketene thế và làm tăng mật độ electron imine sẽ làm giảm giá trị k1 và có lợi cho phản ứng đồng phân hóa, dẫn đến hình thành chủ yếu trans- β –lactam. Các hiệu ứng điện tử của các nhóm thế trên đồng phân là một yếu tố nhỏ trong chọn lọc lập thể. Cuối cùng, sau khi so sánh các phản ứng tương tự thực hiện trong các điều kiện khác nhau, các tác giả cũng thừa nhận rằng không có ảnh hưởng của sóng viba [15]. hoặc ánh sáng trong độ chọn lọc lập thể của phản ứng Staudinge [21].. Độ chọn lọc lập thể cũng chịu ảnh hưởng bởi tính chất của dung môi, các dung môi không phân cực có lợi cho sự hình thành cis- β –lactam, trong khi dung môi phân cực thuận lợi cho sự hình thành trans. Ngoài ra, cách ketene được hình thành và thứ tự của bổ sung các tác nhân, cũng ảnh hưởng đến độ chọn lọc lập thể của sản phẩm [27].. Sự xuất hiện của các orbital liên hợp giữa ketene và tác nhân imine ảnh hưởng đến độ chọn lọc lập thể của sản phẩm tương tự như nhiệt độ [19].. Một phương pháp rất hiệu quả để thu được trans- β -lactam được phát triển bởi Lectka và đồng nghiệp bằng cách sử dụng muối (12) như một anion xúc tác ái nhân (Sơ đồ 1.4). Trên thực tế, biện pháp này không hiệu quả với acyl clorua béo [28].. 
Sơ đồ 1.4. Sử dụng muối 12 tổng hợp β-lactam Việc sử dụng sorbyl clorua (16) như một một tiền chất của butadienylketene thu được một số kết quả thú vị liên quan đến đồng phân lập thể không đối quang. Khi phản ứng Staudinger được thực hiện với N-aryl imine, thu được chủ yếu là sản phẩm trans, trong khi sử dụng N-akyl imine thu được chủ yếu là cis- β –lactam (Sơ đồ 1.5)[24].. 
Sơ đồ 1.5. Sorbyl clorua (16)tổng hợp β-lactam Việc chọn lọc trans cũng thu được trong phản ứng Staudinger giữa imine và vinylketene chứa một γ – heteroatom. Cấu hình Z của nhánh vinyl của đồng đồng phân lập thể có tác dụng ổn định vinylketene và sản phẩm chính là trans-3- vinyl - β –lactam (Sơ đồ 1.6) [23].. 
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp β-lactam từ imine và vinylketene Каталог: files -> ChuaChuyenDoi ChuaChuyenDoi -> ĐẠi học quốc gia hà NỘi trưỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Thị Hương XÂy dựng quy trình quản lý CÁc công trìNH ChuaChuyenDoi -> TS. NguyÔn Lai Thµnh ChuaChuyenDoi -> Luận văn Cao học Người hướng dẫn: ts. Nguyễn Thị Hồng Vân ChuaChuyenDoi -> 1 Một số vấn đề cơ bản về đất đai và sử dụng đất 05 1 Đất đai 05 ChuaChuyenDoi -> Lê Thị Phương XÂy dựng cơ SỞ DỮ liệu sinh học phân tử trong nhận dạng các loàI ĐỘng vật hoang dã phục vụ thực thi pháp luật và nghiên cứU ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Hà Linh ChuaChuyenDoi -> ĐÁnh giá Đa dạng di truyền một số MẪu giống lúa thu thập tại làO ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiêN ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Văn Cường tải về 257.06 Kb. Chia sẻ với bạn bè của bạn:
|