Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình công nghệ SẢn xuất thuốc chữa bỏng glodese-sh91 TỪ nguồn dưỢc liệu trong nưỚC

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC - QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC CHỮA BỎNG GLODESE-SH91 TỪ NGUỒN DƯỢC LIỆU TRONG NƯỚC

TÓM TẮT

I/- MỤC TIÊU: Nghiên cứu xây dựng công thức; Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 quy mô 50kg/mẻ; Thử Lâm sàng giai đoạn 4; Đăng ký sản xuất và lưu hành.

II/ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :

• Căn cứ tính tính chất của cao dược liệu, các tá dược để dự thảo các công thức --> chọn công thức tối ưu tại phòng thí nghiệm và phát triển công thức ở quy mô sản xuất 50kg/mẻ

• Xây dựng quy trình sản xuất mỡ Glodese-SH91 trên công nghệ mới quy mô 50kg/mẻ; Khảo sát lựa chọn các thông số kỹ thuật; Thẩm định quy trình công nghệ sản xuất.

• Căn cứ dược điển Việt nam III và trang thiết bị tại phòng QC để xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định phương pháp phân tích.

• Theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp lão hoá cấp tốc

• Thử lâm sàng giai đoạn 4: Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, so sánh trước và sau điều trị, so sánh với thuốc chứng từng cặp trên cùng một bệnh nhân .

III/ KẾT QUẢ: Đã xây dựng được công thức - quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH 91 đi từ nguồn dược liệu trong nước quy mô 50kg/mẽ và hoàn thiện thử lâm sàng giai đoạn 4.

IV/ KẾT LUẬN: Nhóm nghiên cứu đã thực hiện được mục tiêu của đề tài, tạo ra sản phẩm thuốc chữa bỏng Glodese SH91 đi từ nguồn dược liệu trong nước thay thế một phần các sản phẩm tương tự phải nhập ngoại, góp phần bình ổn giá thuốc, tạo việc làm cho người lao động.

SUMMARY

I/ OBJECTIVE: Research to build the formula; perfect the manufacturing technology process of Glodese - SH91 burn treatment ointment with the scale 50kgs/batch; Do phase 4 clinical trial; Register to manufacture registration and place on the market.

• 
  Base on the calculation of the properties of herb glue to draft the formulas from which the optimal formula is chosen in the laboratory and developed in production scale 50kg/batch
  

• Build the manufacturing process of Glodese - SH91 ointment on the new technology with the scale 50kg/batch; Investigate, choose technical specifications; Verify the manufacturing process.

• Build the quality standard and verifying the analysis method based on Pharmacopoeia of Vietnam - III and the equipment of Quality Control Department.

• Monitor the stable and define the drug longevity by the crash aging method.

• 
  Phase 4 clinical trial: Control Clinical test: comparison between before and after treatment, comparison with control drug by pair on the same patient.
  

XUẤT XỨ ĐỀ TÀI:

Xuất phát từ Đề tài nghiên cứu sinh thuốc chữa bỏng SH91 (cây hoa giẻ và cây bòn bọt) của TS. Nhâm Văn Sinh thực hiện tại viện bỏng quốc gia 1991- 2000

Cây hoa giẻ: Desmos chinensis lour., Annonaceae

Cây bòn bọt: Glochidion eriocarpum Champ., Euphorbiaceae

Kết quả: Sản phẩm mỡ chữa bỏng Glodese-SH91 đã được Bộ Y Tế cấp phép sản xuất và lưu hành với hai quy cách đóng gói: Tube 20g và Lọ 200g.

TỔNG QUAN

Hiện nay, Bỏng là một tai nạn thường gặp trong đời sống sinh hoạt, trong lao động sản xuất và cả trong vui chơi giải trí. Tai nạn bỏng đứng hàng thứ hai chỉ sau tai nạn giao thông. Hàng năm ở nước ta ước tính có hàng trăm ngàn người bị bỏng, trong đó hàng chục ngàn người phải vào điều trị tại các cơ sở y tế, đặc biệt trẻ em từ 1-6 tuổi bị bỏng chiếm tỷ lệ cao đến 60%. Bỏng để lại những hậu quả nặng nề về tính mạng, sức khỏe, chức năng, thẩm mỹ cho nạn nhân, để lại gánh nặng về tinh thần, kinh tế cho gia đình và cho xã hội.

Trên thế giới hiện nay các thuốc điều trị bỏng phần lớn có nguồn gốc hóa chất, giá thành cao, một số có tác dụng phụ, ngày càng có nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc. Xu hướng của Thế giới hiện nay đang mở rộng và phát triển việc sử dụng các chất có nguồn gốc tự nhiên trong phòng và chữa bệnh - Trong đó có điều trị bỏng.

Do đó việc nghiên cứu các loại thuốc chữa bỏng có nguồn gốc thực vật từ dược liệu sẵn có trong nước, giá thành rẻ, có hiệu quả cao trong điều trị, có thể thay thế thuốc nhập ngoại là vấn đề khiến cho nhà sản xuất cần quan tâm tới. Việt nam có rất nhiều bài thuốc dân gian chữa bỏng đi từ cây cỏ rất có hiệu quả. Kế thừa từ kinh nghiệm dân gian, đề tài nghiên cứu sinh thuốc chữa bỏng SH91 (Từ cây Hoa Giẻ và cây Bòn Bọt) của tiến sỹ Nhâm Văn Sinh thực hiện tại Viện Bỏng Quốc Gia 1991 – 2000 được đánh giá thử nghiệm trên lâm sàng rất hiệu quả: SH91 điều trị tại chỗ vết thương bỏng có tác dụng kháng khuẩn, giảm viêm nề tiết dịch, kích thích tổng hợp Collagen, kích thích tái tạo mô và biểu mô hoá nhanh

Công ty cổ phần dược TW Medipharco-Tenamyd, một doanh nghiệp sản xuất nhiều chủng loại sản phẩm, đặc biệt là đơn vị hàng đầu về công nghệ sản xuất thuốc mỡ gần 20 năm, nhà máy sản xuất đã được cấp chứng chỉ GMP.

MỤC TIÊU - NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

1- Mục tiêu

• Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc mỡ chữa bỏng Glodese-SH91 đi từ nguồn dược liệu trong nước.

• Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese- SH91quy mô 50kg/mẻ.

• Thử Lâm sàng giai đoạn 4.

• Đăng ký sản xuất và lưu hành.

2- Nội dung:

• Nghiên cứu, xây dựng công thức tối ưu.

• Nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất với quy mô 50kg/mẻ.

• Khảo sát và lựa chọn các thông số kỹ thuật tối ưu.

• Thẩm định quy trình công nghệ sản xuất.

• Nghiên cứu theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ.

• Thẩm định tiêu chuẩn chất lượng.

• Thử lâm sàng giai đoạn 4.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1- Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cho mẻ 50kg:

• Vỏ thân cây hoa giẻ : 24,25kg

• Thân cây Bòn Bọt : 24,25 kg

• Chất nhũ hóa, Chất bảo quản

• Tá dược khác

• Dung môi

Căn cứ tính tính chất của cao dược liệu, các tá dược để dự thảo các công thức từ đó lựa chọn công thức tối ưu tại phòng thí nghiệm và phát triển công thức ở quy mô sản xuất.

2- Xây dựng quy trình sản xuất thuốc mỡ Glodese-SH91 trên công nghệ mới đạt tiêu chuẩn GMP - WHO quy mô 50kg/mẻ.

Trên cơ sở công thức của thuốc mỡ Glodese- SH91 đã nghiệm thu, với Thiết bị và dây chuyền công nghệ đạt tiêu chuẩn GMP - Trang thiết bị kiểm tra chất lượng hiện đại, công nghệ sản xuất được xây dựng theo sơ đồ như sau:

a/ Sơ đồ xử lý dược liệu, chế biến cao SH91

b/ Sơ đồ sản xuất mỡ Glodese- SH91

Xử lý

3- Khảo sát, lựa chọn các thông số kỹ thuật quy mô 50kg /mẻ:

• Căn cứ khảo sát: Quy trình sản xuất; Thông số kỹ thuật thiết bị: máy trộn nhũ hoá chân không; Chỉ tiêu chất lượng sản phẩm .

• Phương pháp đánh giá: Kiểm tra hình thức thể chất: bằng cách ép thuốc mỡ lên 2 phiến kính để quan sát

• Chỉ tiêu đánh giá: Hình thức thể chất: thuốc mỡ mịn màng, đồng nhất, không có bọt khí  xác định thời gian khuấy trộn, tốc độ và thời gian nhũ hoá của máy nhũ hoá chân không tối ưu cho sản phẩm.

4- Thẩm định quy trình công nghệ sản xuất:

• Căn cứ các thông số kỹ thuật tối ưu đã khảo sát (mục 3)

• Hoàn thiện quy trình sản xuất đã xây dựng.

• Tiến hành xây dựng đề cương thẩm định quy trình sản xuất cho thuốc mỡ chữa bỏng Glodese- SH91.

• Thẩm định thông số kỹ thuật: 03 lô .

5. Nghiên cứu theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc

• Được tiến hành nghiên cứu theo dõi trên 03 lô sản xuất cho mỗi quy cách đóng gói. Tần suất kiểm tra 6 tháng/ lần

• Điều kiện bảo quản: Môi trường lão hoá cấp tốc: Nhiệt độ: 30⁰C + 2; Độ ẩm: 75% + 5

6. Tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định phương pháp phân tích:

• Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng: căn cứ

• Trang thiết bị kiểm tra chất lượng hiện có tại đơn vị

• Các tiêu chí của Dược điển Việt Nam III cho thuốc dùng ngoài da bao gồm:

• Các chỉ tiêu chung như: tính chất, độ mịn, độ đồng nhất, pH, độ đồng điều khối lượng, độ nhiễm khuẩn

• Định tính; Định lượng

• Thẩm định phương pháp định lượng

7. Thử lâm sàng giai đoạn 4:

• Đơn vị thử lâm sàng: Viện Bỏng Quốc gia “ đánh giá tác dụng điều trị tại chỗ vết thương bỏng của thuốc mỡ Glodese-SH91”.

• Mục đích:

- Đánh giá tác dụng ức chế vi khuẩn tại vết thương bỏng nông của thuốc mỡ Glodese-SH91.

- Đánh giá tác dụng kích thích tái tạo mô và liền vết thương bỏng của thuốc mỡ Glodese-SH91.

a/ Đối tượng nghiên cứu: 65 bệnh nhân từ 8 tháng – 65 tuổi bị bỏng do yếu tố nhiệt điều trị nội trú tại Viện bỏng Quốc gia.

b/ Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, so sánh trước và sau điều trị, so sánh với thuốc chứng từng cặp trên cùng một bệnh nhân.

• Thuốc nghiên cứu: thuốc mỡ Glodese- SH91 đóng hộp 200g do Medipharco sản xuất.

• Thuốc đối chứng: Thuốc mỡ Maduxin của Học viện Quân y.

Diễn giải	Số bệnh nhân	Tỷ lệ (%)
Số bệnh nhân	65	100%
+ 6-12 tháng tuổi	4	6,1
+ 1-5 tuổi	30	46,2
+ 6-15 tuổi	1	1,5
+ 16-60 tuổi	30	46,2
Diện tích bỏng chung (%DTCT)	65	100%
+ 3-9%	25	38,5
+ 10-19%	21	32,2
+ 20-29%	19	29,2

Diễn giải	Vùng A		Vùng B
	Trẻ em (n=35)	Người lớn (n=30)	Trẻ em (n=35)	Người lớn (n=30)
Diện tích bỏng các vùng
+ Nhỏ nhất	1,5%	150cm2	1,5%	150cm2
+ Lớn nhất	10%	900cm2	10%	900cm2
+ Trung bình (X+SD)	3,9%+0,4	601+105,5cm2	3,9%+0,4	602,8+111,3cm2
Các vị trí nghiên cứu	n = 65		n = 65
+ Chi trên	17		19
+ Chi dưới	32		31
+ Thân trước	11		10
+ Thân sau	5		5

- Diện tích bỏng nhỏ nhất là 3% DTCT, rộng nhất là 29% DTCT

- So sánh trong nhóm tuổi trẻ em và người lớn, diện tích nghiên cứu của 2 vùng A và B là tương đương, với P > 0,05

- Vị trí nghiên cứu được tập trung chủ yếu ở các chi cơ thể

• 
  Diễn biến lâm sàng tại chỗ vết thương bỏng nặng
  

• Số ngày khỏi bỏng

Nhóm bệnh nhân	Độ sâu bỏng	Vùng A	Vùng B	P
Từ 1 tới 15 tuổi	Độ II	5,2+0,2 ngày	6,3+0,2 ngày	<0,05
	Độ III	11,5+2,4 ngày	11,8+2,8 ngày	>0,05
Từ 16 tới 60 tuổi	Độ II	7,4+1,2 ngày (5-8 ngày)	8,3+1,8 ngày (7-10 ngày)	>0,05
	Độ III	12,6+2,2 ngày (8-15 ngày)	13,1+2,5 ngày (12-16ngày)	>0,05

c.3. Cận lâm sàng: Kết quả số lượng VK tại bề mặt vết bỏng (x10/cm²)

Nhóm BN	Thời điểm	Vùng A	Vùng B	P
Từ 1-15 tuổi	Trước NC	179,7 + 0,05	191,2 + 4,3	> 0,05
	N 5	294,3 + 10,1	270,3 + 13,9	> 0,05
	N 10	40,3+ 9,7	43,7 + 5,4	> 0,05
	P1-3	< 0,05	< 0,05
Từ 16-60 tuổi	Trước NC	41,2 + 22,8	41,2 + 22,8	> 0,05
	N 5	197,5 + 15,5	197,5 + 15,5	> 0,05
	N 10	23 + 12,3	23 + 12,3	> 0,05
	P1-3	< 0,05	< 0,05

BÀN LUẬN

• Thuốc mỡ Glodese- SH91 do Medipharco sản xuất có tác dụng chống viêm giảm phù nề nhanh hơn Maduxin của Học viện Quân y.

• Thuốc mỡ Glodese- SH91 dùng trong điều trị bỏng nông cho kết quả: tình trạng dịch tiết, dịch mủ, phù viêm giảm dần sau 2-5 ngày. Vết bỏng khô, nền vết thương hồng sạch, không giả mạc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình biểu mô hóa

• Thuốc mỡ Glodese- SH91 có tác dụng làm ức chế sự phát triển của vi khuẩn tại tại mặt vết thương bỏng (Pseudomonas Aeruginose, Staphylococcus Areus)

• Không thấy thấy gây dị ứng cho bệnh nhân cũng như không thấy sự thay đổi về các chỉ số sinh hóa, thân nhiệt, huyết áp

• Các thành phần hoạt chất tác dụng: Flavonoid, saponin, tanin

• Flavonoid (F1, F2): ức chế quá trình giải phóng Histamin, serotonin và còn ức chế sự tổng hợp prostaglandin, ức chế gốc tự do, bảo vệ màng tế bào

• Tanin: làm động vón dịch tiết vết thương, kết tủa protein ở vết thương và bám dính vào vết thương nên ít dịch tiết

• Saponin làm giảm sức căng bề mặt, làm sạch và chống viêm

KẾT LUẬN

1. Đã xây dựng được công thức - quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese- SH 91 đi từ nguồn dược liệu trong nước quy mô 50kg/mẽ theo đúng mục tiêu, nội dung đề tài đã đề ra:

• Lựa chọn xây dựng công thức tối ưu cho sản phẩm thuốc mỡ Glodese- SH91

• Xây dựng quy trình sản xuất cho sản phẩm với quy mô sản xuất 50 kg/ mẻ trên dây chuyền công nghệ mới đạt tiêu chuẩn GMP.

• Xác định được thông số kỹ thuật tối ưu: Thời gian khuấy trộn ,tốc độ, thời gian nhũ hoá

• Thẩm định quy trình công nghệ cho sản phẩm để có sơ sở khẳng định:

• Các thông số kỹ thuật đã lựa chọn là tối ưu.

• Chất lượng sản phẩm được sản xuất đều thu được kết qủa đạt yêu cầu, đồng nhất giữa các lô mẻ

• Nghiên cứu theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của sản phẩm theo quy trình công nghệ đã hòan thiện: Tuổi thọ (Hạn dùng) của thuốc nghiên cứu là: 36 tháng

• Thẩm định tiêu chuẩn chất lượng : thẩm định các phương pháp định lượng tanin trong sản phẩm; TCCL sản phẩm đạt yêu cầu DDVN 3

2. Hoàn thiện thử lâm sàng giai đoạn 4 tại Viện bỏng Quốc gia. Kết quả Thuốc mỡ Glodese- SH91:

• Có tác dụng kích thích tái tạo biểu mô hóa liền vết thương bỏng. Tình trạng phù nề, xung huyết quanh vết bỏng giảm và hết từ ngày thứ 2 đến thứ 5 sau điều trị. Dịch tiết giảm từ ngày thứ 2

• Có có tác dụng làm giảm tình trạng nhiễm khuẩn tại chỗ vết bỏng, ức chế vi khuẩn ở vết thương bỏng nông

• Sử dụng trong điều trị đảm bảo tính an toàn, không gây dị ứng tại chỗ và toàn thân

2. Đề tài đã được hội đồng KHKT Cấp cơ sở nghiệm thu và đánh giá.

3. Đã hoàn thiện các hồ sơ: Quy trình sản suất, tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm Thuốc mỡ chữa bỏng Glodese- SH91

4. Đã triển khai đăng ký và sản xuất và cung cấp cho nhu cầu khám chữa bệnh trên toàn quốc

5. Ý nghĩa về mặt Kinh tế-Xã hội: Đã thay thế một phần các sản phẩm tương tự phải nhập ngoại, góp phần bình ổn giá thuốc, tạo việc làm cho người lao động;

Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu đề tài cấp cơ sở đã được nghiệm thu đánh giá để xây dựng hồ sơ đăng kí thuốc nhưng do điều kiện hạn chế kinh phí và thời gian nên mới chỉ đạt được ở mức độ nghiên cứu công thức, quy trình công nghệ, tiêu chuẩn chất lượng ở quy mô nghiên cứu sản xuất nhỏ; Quá trình nghiên cứu vừa qua sử dụng nguồn nguyên liệu cao dược liệu do TS.BS. Nhâm Văn Sinh cung cấp trực tiếp được chiết xuất theo quy trình công nghệ thủ công do Hội đồng KHCN cơ sở của công ty Medipharco đưa ra và hướng dẫn nên chất lượng cao dược liệu không ổn định, rất thụ động trong quá trình cung cấp nguyên liệu triển khai sản xuất.

Trong giai đoạn hội nhập kinh tế thế giới, tham gia vào tổ chức thương mại WTO đòi hỏi sản phẩm bán ra thị trường phải đạt chất lượng cao, giá thành hạ, để cạnh tranh trên thị trường, việc nghiên cứu hoàn thiện quy trình kĩ thuật từ giai đoạn chiết xuất dược liệu, khảo sát lựa chọn thông số tối ưu trong công nghệ bào chế với quy mô sản xuất công nghiệp trên dây chuyền đạt tiêu chuẩn quốc tế để nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm tiêu hao nguyên liệu đầu vào, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và tăng tuổi thọ của thuốc.

Công ty đã được phê duyệt dự án sản xuất thử nghiệm cấp nhà nước: “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese-SH-91 từ nguồn dược liệu trong nước” mã số KC10.DA08/06-10; Thời gian thực hiện từ 5/3/2009 đến 5/3/2011.