Đánh giá giá trị chẩn đoán của thang WHO và thang Naranjo

3.4.1. Đánh giá giá trị chẩn đoán của thang WHO

Độ đặc hiệu: Sp = 5/5 x 100% =100,0 %

Giá trị dự đoán dương tính: PPV = 94/94 x 100% = 100,0 %

Giá trị dự đoán âm tính: NPV = 1/6 x 100% = 16,7 %

Kết quả trên cho thấy phương pháp WHO –NCV cho độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính cao, tuy nhiên giá trị dự đoán âm tính là thấp (16,7%).

3.4.2. Đánh giá giá trị chẩn đoán của thang Naranjo

Độ đặc hiệu: Sp = 1/5 x 100% = 20 %

Giá trị dự đoán dương tính: PPV = 95/99 x 100% = 95,6 %

Giá trị dự đoán âm tính: NPV = 1/1 x 100% = 100 %

Ngược với phương pháp WHO - NCV, phương pháp Naranjo – NCV cho độ nhạy cao (100%), độ đặc hiệu thấp (20%), giá trị dự đoán dương tính và giá trị dự đoán âm tính đều ở mức cao (95.6 % và 100 %).

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

4.1. Bàn về mục đích của đề tài

Hiện nay, các quốc gia trên thế giới đều có cách thức thẩm định, xây dựng cũng như lựa chọn một hoặc nhiều phương pháp thẩm định ADR trong báo cáo tự nguyện riêng. Cách đánh giá phù hợp với cơ cấu, quy mô của trung tâm cảnh giác dược, phù hợp với mô hình, đặc điểm ADR của từng quốc gia [8], [28]. Vì vậy vấn đề trao đổi thông tin trong theo dõi ADR giữa các quốc gia gặp nhiều trở ngại [28], [33]. Do đó, nhu cầu về thống nhất và tổng hợp các phương pháp đánh giá ADR là cần thiết nhưng cho đến nay vẫn chưa có một phương pháp nào hiệu quả và được chấp thuận trên toàn thế giới [37]. Trước tình hình như vậy, một hệ thống vẫn còn non trẻ như Việt Nam cần phải lựa chọn cho mình một phương pháp phù hợp nhằm nâng cao hơn nữa hoạt động thẩm định ADR. Tuy hiện nay, Trung tâm DI & ADR Việt Nam đang sử dụng thang WHO để quy kết ADR nhưng vẫn gặp nhiều hạn chế. Vì vậy, vấn đề đặt ra là liệu có phương pháp nào có thể hỗ trợ tốt hơn công tác thẩm định và phù hợp với thực tế ở Việt Nam hay không?

Đề tài lựa chọn thang WHO và thang Naranjo để tiến hành đánh giá là hai thang được sử dụng khá phổ biến trên thế giới. Thang WHO được hướng dẫn là công cụ chuẩn hóa trong thẩm định ADR cho các quốc gia tham gia chương trình giám sát thuốc toàn cầu của tổ chức Y tế thế giới trong đó có Việt Nam. Dù vấp phải nhiều phê bình về tính chủ quan và tính định tính nhưng thang WHO vẫn là thang đơn giản, dễ áp dụng trong nhiều trường hợp [25], [37]. Thang Naranjo được công bố lần đầu tiên năm 1981 và trở thành một phương pháp điển hình cho hệ thống đánh giá ADR sử dụng thuật toán do đây là một thang ít phức tạp và tốn ít thời gian. Thang Naranjo hiện nay được sử dụng rất rộng rãi và được đề nghị là thuật toán quy kết ADR ở các bài báo muốn đăng tải trên tạp chí Annals of Pharmacotherapy [8], [32], [37].

Cho đến nay, đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới tiến hành đánh giá độ tương đồng và giá trị chẩn đoán của thang WHO và thang Naranjo đã đưa ra được nhiều đề xuất trong ứng dụng [26], [33], [38]. Đa số các nghiên cứu khi tiến hành thẩm định ADR theo thang WHO thì đối tượng thẩm định chủ yếu là hội đồng chuyên gia. Tại Việt Nam, Trung tâm DI & ADR quốc gia mới được thành lập 2 năm, các nhân viên đều là những dược sĩ chưa có kinh nghiệm trong lâm sàng và thẩm định ADR. Trong khi đó số lượng báo cáo ADR liên tục tăng qua các năm, nhu cầu phản hồi nhanh tới đối tượng báo cáo và cơ quản quản lý ngày càng cao. Do đó với tình hình hoạt động hiện nay, việc xem xét khả năng sử dụng thang WHO với một dược sĩ chưa có kinh nghiệm khi đánh giá ADR liệu có nhiều sai lệch với hội đồng chuyên gia hay không, đồng thời thăm dò khả năng sử dụng một thang mới, đơn giản, ít tốn thời gian, ít phụ thuộc vào kinh nghiệm và trình độ là thang Naranjo.

Kết quả thẩm định của nghiên cứu viên trong Trung tâm DI & ADR Quốc gia sử dụng thang Naranjo, thang WHO và hồi cứu kết quả của chuyên gia đều cho mức quy kết nhiều nhất là “có khả năng” (54 - 63%) và “có thể” (16 - 26%).

Năm 2005, một nghiên cứu của Macedo và cộng sự về thang WHO đã chỉ ra rằng “có khả năng” và “có thể” thường là hai mức được quy kết nhiều nhất (68%) [26]. Theo thống kê của UMC, mức quy kết phổ biến nhất trong các ca ADR được báo cáo tới trung tâm cũng là “có thể” và “có khả năng” [43]. Theo thang WHO, việc tái sử dụng thuốc cho biến cố lặp lại là một tiêu chuẩn để đánh giá “chắc chắn” nhưng không phải luôn luôn cần thiết. Vì vậy, việc đánh giá “chắc chắn” ít chặt chẽ và báo cáo ADR được đánh giá tại mức độ này khi sử dụng thang WHO cũng phổ biến hơn so với thang Naranjo.

Kết quả cũng lặp lại với các nghiên cứu khác sử dụng thang Naranjo. Một nghiên cứu của Dalton-Bunnow và Halvach (1993) và sau đó là Dormann và cộng sự (2000) sử dụng thang Naranjo thì có khoảng 50% báo cáo được phân loại là “có thể” và ít hơn 10% là “chắc chắc” [10], [13]. Cũng với thang Naranjo, Michel và Knodel (1986) cũng báo cáo rằng phần lớn (96%) các đánh giá ADR đều ở mức “có khả năng” và “có thể” và chỉ 3,6% là “chắc chắn” [30]. Tuy nhiên, năm 1991, Classen và cộng sự đã chỉ ra rằng khi áp dụng thang này ngay tại cơ sở điều trị thì có đến 62% các ADR được đánh giá vào mức “chắc chắn” và khoảng 1% là “có thể”. Các ADR được thẩm định là “chắc chắn” chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu này có thể được giải thích là do thông tin tại thời điểm đánh giá đầy đủ và chi tiết [9].

Với cùng một đối tượng thẩm định là các nhân viên trong Trung tâm DI & ADR, tỷ lệ tương đồng kết quả của nghiên cứu viên theo thang WHO và thang Naranjo ở mức khá cao (72%) nhưng hệ số kappa lại chỉ ở mức trung bình (Ƙ = 0,515). Như vậy là cùng một đối tượng thẩm định, khi sử dụng hai thang đánh giá khác nhau đã cho kết quả không hoàn toàn tương đồng. Điều này có thể lý giải là do sự khác nhau trong cấu trúc, tiêu chuẩn quy kết và cách lượng giá các tiêu chuẩn khi đánh giá ADR của 2 thang [6], [8], [33].

So sánh kết quả của nghiên cứu viên theo thang Naranjo và của chuyên gia theo thang WHO cho tỷ lệ tương đồng ở mức trung bình (55%) và hệ số kappa khá thấp (Ƙ = 0,234). Tỷ lệ tương đồng cao ở hai mức “có thể” và “có khả năng” (81% và 76%), thấp ở hai mức “chắc chắn” và “không chắc chắn” (6% và 20%). Năm 2003, Macedo và cộng sự đã chỉ ra độ tương đồng kết quả thẩm định giữa chuyên gia theo thang WHO và nghiên cứu viên theo thang Naranjo ở mức 49% (Ƙ = 0,22), độ tương đồng cao nhất cũng ở mức “có khả năng” (61%) và thấp nhất ở mức “không chắc chắn” (17%) [26]. Miremon và cộng sự (1994) cũng chỉ ra độ tương đồng giữa thuật toán của Pháp và thang WHO xảy ra chỉ trong 6% số ca báo cáo [31].

Kết quả thẩm định từ 100 báo cáo ADR cho thấy thang Naranjo cho độ nhạy cao (100%), độ đặc hiệu thấp (20%). Khi sử dụng thang Naranjo, để có số điểm nhỏ hơn một ứng với tiêu chí là “không liên quan đến thuốc” thì yêu cầu thông tin và các tiêu chuẩn được định lượng chính xác và chặt chẽ hơn cách đánh giá tương đối và cần nhiều xem xét tổng thể như thang WHO. Như vậy, khả năng nhận ra một báo cáo “không ADR” của Naranjo yếu, ngược lại khả năng nhận ra một báo cáo “có ADR” lại cao. Năm 2006, Macedo và cộng sự cũng chỉ ra thang Naranjo có độ nhạy cao (93%) nhưng độ đặc hiệu thấp (7%) [25]. Do vậy nên chăng gợi ý sử dụng thang Naranjo để sàng lọc tất cả các báo cáo ADR gửi đến trung tâm trước khi đánh giá sâu hơn.

Những khó khăn khi thẩm định ADR với thuật toán Naranjo thường do sự có mặt của các yếu tố gây nhiễu như bệnh đang mắc, thuốc sử dụng đồng thời, thiếu mô tả tiền sử bệnh, ngừng dùng thuốc cùng với điều trị thay thế, không rõ về ngừng dùng thuốc, không ngừng dùng thuốc, ngừng dùng thuốc mà không có tiến triển, ngừng dùng thuốc cùng lúc với ngừng sử dụng thuốc dùng đồng thời [26], [30]. Những yếu tố này có thể ảnh hưởng đến độ nhạy và độ đặc hiệu của thuật toán. Theo một nghiên cứu so sánh kết quả từ thuật toán Naranjo và thang WHO, sự tương đồng giữa hai phương pháp là 41 - 69% khi loại bỏ các báo cáo có yếu tố gây nhiễu và 15 - 53% cho những báo cáo mà có ít nhất một yếu tố gây nhiễu [26]

Trong quá trình thẩm định, phỏng vấn nghiên cứu viên, tổng hợp phiếu đánh giá và phân tích kết hợp với các bài nghiên cứu có thể thấy được một số vấn đề liên quan đến thang WHO và thang Naranjo. Khi thẩm định bằng thang Naranjo, các ca bệnh gần như không được tính điểm ở câu hỏi số 6 (sử dụng placebo), câu hỏi số 7 (nồng độ thuốc trong máu), câu hỏi số 8 (đáp ứng liều); câu hỏi số 9 (tiền sử dị ứng) và câu hỏi số 4 (tái sử dụng thuốc) ít được tính điểm. Điều này là do mẫu báo cáo có nhiều thông tin không đáp ứng thang Naranjo cũng như trong lâm sàng, việc thực nghiệm placebo, đo nồng độ thuốc trong dịch sinh học ít khi được tiến hành, đặc biệt là tại Việt Nam. Khi thẩm định bằng thang WHO, các nghiên cứu viên nhận định rằng với những báo cáo quen thuộc, các thông tin trong báo cáo càng đầy đủ thì quá trình thẩm định càng ít bị ảnh hưởng bởi ý kiến chủ quan. Nhiều nghiên cứu trên thế giới khẳng định rằng thời gian thẩm định ADR bằng thang Naranjo nhanh hơn thang WHO nhưng trên các báo cáo ADR được chọn, các nghiên cứu viên cho rằng độ khó và thời gian thẩm định giữa hai thang là không chênh lệch nhiều.

Với cùng một thang quy kết là thang WHO, tỷ lệ tương đồng của nhóm nghiên cứu và của hội đồng chuyên gia theo thang WHO ở mức tương đối cao (75%) nhưng chỉ số tin cậy kappa cũng ở mức trung bình (Ƙ = 0,568). Độ tương đồng khá cao ở 4 mức quy kết (>50%) nhưng mức “chắc chắn” có tỷ lệ thấp nhất (56%). Với những tiêu chuẩn định tính của thang WHO, những dược sĩ chưa có kinh nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm thẩm định thì ít tự tin khi quy kết một báo cáo ADR đặc biệt khi báo cáo không đầy đủ thông tin, thông tin không rõ ràng hoặc ADR có thể liên quan đến nhiều nguyên nhân. Do đó, mức quy kết ADR của dược sĩ chưa có kinh nghiệm thường nhẹ hơn so với mức quy kết của chuyên gia. Minh chứng với mức “chắc chắn”, tiêu chuẩn “tái sử dụng thuốc cho phản ứng lặp lại” là cần thiết trừ khi những bằng chứng trong báo cáo hoàn toàn thuyết phục để quy kết. Sự “thuyết phục” ở đây đối với một dược sĩ chưa có kinh nghiệm thì gần như là khó, nên dược sĩ hầu như chỉ quy kết “chắc chắn” khi có tiêu chuẩn “tái sử dụng thuốc”. Chính vì thế sự sai lệch giữa hai đối tượng đánh giá chủ yếu gặp ở mức độ này.

• 
  Giới hạn của nghiên cứu
  

• 
  Cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên ảnh hưởng đến độ tin cậy của kết quả. Số báo cáo được đánh giá là “không có liên quan đến thuốc” còn ít nên gây khó khăn khi tính độ đặc hiệu của phương pháp.
  
• 
  Do có sự đa dạng các phương pháp quy kết ADR trong khi nghiên cứu mới dừng lại ở 2 phương pháp của WHO và Naranjo nên gây hạn chế khi lựa chọn một phương pháp tối ưu nhất phù hợp với tình hình thực tế tại Việt Nam.
  
• 
  Chất lượng thông tin trong báo cáo không tốt là một giới hạn cho quá trình thẩm định ADR theo thang WHO và Naranjo. Vì vậy, kết quả có thể cho nhiều sai lệch với ca bệnh thực tế.
  

• 
  Ưu điểm và ý nghĩa của nghiên cứu
  

• 
  Đây là nghiên cứu đầu tiên gợi ý khả năng sử dụng thang Naranjo, một thang hoàn toàn mới, có tính chất định lượng và đơn giản hơn thang WHO tại Việt Nam.
  
• 
  Đồng thời, đây cũng là nghiên cứu đầu tiên mạnh dạn đưa ra khả năng thẩm định báo cáo ADR tự nguyện gửi về trung tâm bởi chính các nhân viên trong Trung tâm DI & ADR Quốc gia.
  
• 
  Nghiên cứu đã đưa ra được những đánh giá sự tương đồng kết quả giữa thang WHO và thang Naranjo, hai thang được sử dụng khá phổ biến trên thế giới.
  
• 
  Nghiên cứu đã đưa ra những đánh giá sơ bộ về giá trị chẩn đoán của 2 thang, đồng thời gợi ý cho những nghiên cứu sâu hơn để có thể áp dụng sử dụng 2 thang trong thẩm định ADR tại trung tâm và thực hành lâm sàng tại cơ sở điều trị.