Chương I nhi khoa đẠi cưƠng các thời kỳ phát triển của trẻ ĐẶC ĐIỂm chung

* Chỉ điều trị bệnh nhân thâm nhiễm TKTƯ ngay khi chẩn đoán bệnh

* Chỉ điều trị bệnh nhân ALL nhóm nguy cơ cao x 4 liều hoặc bệnh nhân nhóm nguy cơ không cao đáp ứng điều trị chậm (phác đồ tăng cường) x 2 liều (ngày 14, 21). Nếu không có DAUNO, thay bằng DOXO với liều và ngày dùng tương tự DAUNO.

DXM: Dexamethason; VCR: Vincristin; ASP: Asparaginase; DAUNO: Daunorubicin; MTX: Methotrexat, CY: Cyclophosphamid; Ara-C: Cytosine Arabinoside.

Củng cố:

Mercaptopurine, methotrexate uống sau ăn tối ít nhất 1 giờ, không uống cùng sữa.

Mercaptopurine: tính liều hàng ngày đến ½ viên để đạt được liều cả tuần là
525 mg/m², không tăng liều khi BCTT> 2.000/mm³.

@ Cyclophosphamid (CPM): 1000mg/m²/liều, truyền TMC trong 30 phút, pha trong 125ml/m² glucose 5%: 1/2 natriclorua 0,9%, ngày 0,14. Truyền dịch 2 giờ trước mỗi liều để tỷ trọng niệu < 1,015. Dịch truyền sau CPM: 125ml/m²/giờ, tối thiểu 4 giờ. Lasix 0,25-0,5mg/kg nếu lượng nước tiểu < 3ml/kg/giờ sau truyền CMP.

Duy trì tạm thời lần I, II:

Tái tấn công / Tái củng cố:

Duy trì:

Ngừng khi BCTT < 500 và TC < 50.000.

Giảm 50% liều nếu BCTT từ 500 đến < 750 và TC từ 50.000 đến < 75.000.

Giữ nguyên liều và xét nghiệm BCTT và TC hàng tuần nếu BCTT 750 - < 1.000 và TC 75.000 - < 100.000.

Tăng liều thêm 25% nếu BCTT ≥ 2.000/mm³ và tiểu cầu ≥ 100.000/mm³

7.2. Xạ trị

- Chỉ định điều trị: ALL có thâm nhiễm thầ n9n kinh trung ương (TKTƯ -3) hoặc tinh hoàn ngay khi chẩn đoán hoặc khi tái phát.

- Chỉ định dự phòng: ALL nguy cơ cao tái phát thần kinh trung ương như ALL dòng T có số lượng bạch cầu > 200.000/mm³, ALL dòng tiền B đáp ứng điều trị chậm, TKTƯ - 2 hoặc chọc dò dịch não tủy có máu và có BCN.

- Liều xạ trị sọ não điều trị cho ALL nhóm nguy cơ không cao hoặc xạ trị dự phòng: tổng liều 1800 cGy, 180 cGy/liều/ngày, 5 ngày/tuần.

- Liều xạ trị tinh hoàn: tổng liều 2400 cGy cho cả 2 tinh hoàn, 300 cGy/liều/ngày. Nếu tinh hoàn vẫn to sau xạ trị 2400 cGy, thêm 300 cGy/liều x 2 liều.

7.3. Ghép tế bào gốc tạo máu

Chỉ định:

- Nguy cơ rất cao khi chẩn đoán: không đạt lui bệnh sau 4 tuần điều trị cảm ứng bằng 4 thuốc; bạch cầu cấp dòng lympho T có đáp ứng kém với prednisone và / hoặc có số lượng bạch cầu > 100.000/mm³; số lượng nhiễm sắc thể nửa thiểu bội; có chuyển đoạn t (9;22) và số lượng bạch cầu > 25.000; trẻ dưới 1 tuổi có chuyển đoạn t (4;11); bệnh còn lại tối thiểu (MRD) > 1% khi kết thúc điều trị cảm ứng; MRD > 0,1% sau điều trị tái cảm ứng (khoảng 14 tuần); MRD tăng lên ở bất kỳ thời gian nào. Bệnh nhân sẽ ghép tủy khi đạt lui bệnh lần 1.

- Bệnh tái phát lần 1 và đạt lui bệnh lần 2. Không chỉ định cho bệnh tái phát đơn độc ngoài tủy xương hoặc dòng tiền B tái phát tủy xương muộn.

- Tái phát lần 2 và đạt lui bệnh lần 3.

7.4. Điều trị hỗ trợ

- Truyền khối hồng cầu khi Hb < 80g/L, 10ml/kg cân nặng. Nếu BC ≥ 100.000/mm³, truyền khối hồng cầu khi Hb < 60g/L, 5ml/kg cân nặng.

- Truyền tiểu cầu đậm đặc hoặc tiểu cầu máy khi xuất huyết nặng, TC ≤ 20.000/mm³, 0,1 đơn vị tiểu cầu/kg cân nặng.

- Truyền plasma tươi, vitamin K khi có rối loạn đông máu.

- Cấy máu hoặc các ổ nhiễm trùng trước khi dùng kháng sinh. Dùng kháng sinh khi có bằng chứng nhiễm khuẩn hoặc khi sốt giảm bạch cầu hạt (điều trị theo phác đồ sốt giảm bạch cầu hạt). Phối hợp kháng sinh nhóm cephalosphorin thế hệ 3 hoặc 4 với nhóm aminoglycoside hoặc theo kháng sinh đồ. Cân nhắc sử dụng kháng sinh chống nấm tĩnh mạch (Amphotericin B) nếu dùng kháng sinh không cải thiện.

- G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) khi sốt giảm bạch cầu hạt (bạch cầu hạt < 500/mm³). Không dùng trong giai đoạn tấn công/cảm ứng.

Điều trị và dự phòng hội chứng phân giải khối u khi có u trung thất lớn hoặc số lượng bạch cầu ≥ 50.000/mm³: truyền dịch 3.000ml/m²/24 giờ (Glucose 5%: 1/3 natriclorua 0,9%, hoặc theo điện giải đồ), allopurinol 10mg/kg/ngày, 12 giờ/lần, uống; điều trị tăng kali máu hoặc giảm calci máu theo phác đồ.

1. Nguyễn Công Khanh (2006), “Bệnh bạch cầu lympho cấp”, Bệnh ung thư ở trẻ em, Chủ biên Nguyễn Bá Đức, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 86-96.

2. Nguyễn Công Khanh (2004), “Bệnh lơxêmi cấp”, Huyết học lâm sàng nhi khoa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 400-437.

3. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al (2003), “Dexamethason vs Prednisone and daily oral vs weekly IV MP for patients with standard risk ALL: a report from CCG” Blood, 101 (10), pp. 3809-3817.

4. Keith W, Henry E, Luciano D-P at el (2000), Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T (ANZ CCSG Study VII protocol), nhóm Nghiên cứu Ung thư trẻ em Úc, New Zealand.

5. Matloub Y, Bostrom BC, Sather HN (2008), Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ không cao (CCG-1991 regimen), nhóm Nghiên cứu Ung thư trẻ em Hoa Kỳ.

6. Pieters R, Carroll WL (2008), “Biology and Treatmen of Acute Lymphoblastic Leukemia”, Pediatr Clin N Am, 55, pp.1-20.

7. Pui C-H (2006), “Central nervuos system disease in acute lymphoblastic leukemia prophylaxis and treatment”, Hematology, pp 142-246.

8. Seibel NL, Steiriherz P, Sather H et al (2002), Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao (CCG-1961 regimen), nhóm Nghiên cứu Ung thư trẻ em Hoa Kỳ

9. Stanulla M, Schunemann H (2006), “Thioguanine vs mercaptopurine childhood ALL”, Lancet, 368, pp. 1304-1306.

10. The EBMT Handbook, 5^th edition, 2008.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ
KHỐI U ĐẶC THƯỜNG GẶP

1. ĐẠI CƯƠNG

- Phần lớn các khối u đặc ở trẻ em có tính chất ác tính (ung thư). Chẩn đoán sớm ung thư trẻ em có ý nghĩa quan trọng: tăng khả năng chữa khỏi bệnh, rút ngắn quá trình điều trị, giảm bớt việc sử dụng các thuốc gây độc tế bào, giảm tác dụng không mong muốn và biến chứng của điều trị. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào bản chất u tiên phát, tình trạng di căn của khối u và đáp ứng với điều trị. Khi nghi ngờ khối u ác tính, cần làm chẩn đoán nhanh để xác định: vị trí u nguyên phát, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, giai đoạn bệnh, các yếu tố nguy cơ, tiên lượng bệnh. Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Quá trình chẩn đoán cần sự phối hợp của nhiều chuyên khoa, bệnh nhân và gia đình.

- Các khối u hệ thần kinh trung ương chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó là u lympho, nguyên bào thần kinh, sarcoma phần mềm, u nguyên bào võng mạc, ung thư xương, u tế bào mầm, ung thư gan, ung thư thận....

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Triệu chứng lâm sàng

- Bất cứ khối u nào của cơ thể đều phải xác định lành hay ác tính. Tùy theo vị trí khối u, mức độ di căn mà có các biểu hiện khác nhau. Triệu chứng thực thể thường gặp nhất ở 4 tổ chức, cơ quan: máu, não, bụng, xương. Cần chẩn đoán phân biệt với những bệnh không ác tính.

+ Trẻ 1-2 tuổi: u quái, u nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, u gan, u tế bào mầm.

+ Trẻ 2-5 tuổi: bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, u não, u nguyên bào thận.

+ Trẻ lớn: u não, bệnh Hodgkin, bạch cầu cấp dòng tủy, u lympho không Hodgkin.

- Các kỹ thuật cần cho chẩn đoán: chẩn đoán hình ảnh (X quang thường, siêu âm, CT có thuốc, MRI), tế bào học, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, hóa sinh, di truyền tế bào và phân tử.

- Chẩn đoán hình ảnh: là tiếp cận đầu tiên để xác định vị trí, kích thước, mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng di căn hạch lympho. Chẩn đoán hình ảnh cũng rất có giá trị trong theo dõi tiến triển bệnh khi điều trị.

+ X quang, siêu âm thông thường có giá trị xác định sơ bộ vị trí khối u.

+ Chụp CT có thuốc có giá trị chẩn đoán hơn chụp MRI trong chẩn đoán các khối u vùng bụng, tiểu khung, trung thất, xương, đánh giá di căn phổi, mối tương quan với các mạch máu để phẫu thuật, xác định có huyết khối hay không.

+ Chụp MRI có thuốc có giá trị chẩn đoán hơn chụp CT trong khối u phần mềm, u não, u cột sống.

+ Chụp đánh dấu phóng xạ có giá trị trong chẩn đoán u tuyến giáp.

+ Chụp PET-CT giúp xác định tình trạng di căn xa của một số khối u: tuyến giáp, u lympho không Hodgkin.

- Tế bào học: những khối hạch, u vùng dưới da nên được chọc hút tế bào để loại trừ các khối u lành. Nếu kết quả tế bào học lành tính, nhưng lâm sàng nghi ngờ ác tính vẫn phải sinh thiết khối u để chẩn đoán xác định.

- Mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán xác định. Yêu cầu phải lấy được đúng bệnh phẩm của khối u nghi ngờ, kích thước đủ lớn, cố định trong môi trường đúng. Nếu chất lượng tiêu bản tốt, mô bệnh học điển hình, có thể chẩn đoán xác định qua đọc kính hiển vi. Những trường hợp khó, cần chẩn đoán phân biệt, hoặc phân dưới nhóm (ví dụ, u lympho không Hodgkin), kỹ thuật hóa mô miễn dịch rất có giá trị.

- Xét nghiệm sinh hóa: góp phần chẩn đoán bệnh, theo dõi tiến triển bệnh.

U nguyên bào thần kinh: tăng catecholamin, VMA, HVA niệu.

U tế bào mầm, u nguyên bào gan: tăng AFP. U tế bào mầm: tăng HCG

- Tủy đồ hoặc sinh thiết tủy xương: có giá trị chẩn đoán các khối u di căn vào tủy xương: u lympho, nguyên bào thần kinh, u tế bào mầm, sarcoma cơ vân, sarcoma Ewing, u nguyên bào võng mạc.

- Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử từ các tế bào của khối u: có giá trị để chẩn đoán nguy cơ tái phát, lựa chọn phác đồ điều trị. Ví dụ: trong bệnh u nguyên bào thần kinh, tìm n-MYC trong tế bào khối u hoặc tế bào di căn ở tủy xương bằng kỹ thuật FISH. Nếu có n-MYC là yếu tố tiên lượng xấu, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao
tái phát.

2.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Đánh giá mức độ di căn, lan tỏa của khối u rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp. Mỗi loại bệnh ung thư có cách phân giai đoạn riêng, tùy theo từng nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên đều dựa trên nguyên tắc phân giai đoạn cổ điển hoặc hệ thống TNM.

- Điều trị đặc hiệu: kết hợp các phương pháp phẫu thuật, đa hóa trị liệu, xạ trị.

- Điều trị hỗ trợ: chống nhiễm trùng, dinh dưỡng, giảm đau, chống nôn, tâm lý.

3.2. Phẫu thuật

Trong một số trường hợp, phẫu thuật ung thư trẻ em là cấp cứu có trì hoãn. Tùy vị trí, kích thước khối u để phẫu thuật nhằm mục đích:

- Sinh thiết để xác định chẩn đoán: sinh thiết mở hoặc nội soi lấy bệnh phẩm u, hạch lân cận, sinh thiết lạnh tức thì trước khi cắt u. Cách lấy bệnh phẩm: sinh thiết qua kim, sinh thiết lạnh, sinh thiết qua mổ nội soi hoặc mổ mở. Khi mổ sinh thiết hoặc cắt u, phẫu thuật viên cần mô tả đầy đủ đại thể khối u, mức độ xâm lấn, di căn của khối u tới hạch hoặc tổ chức, cơ quan lân cận.

- Phẫu thuật cấp cứu: tắc ruột, bí đái, mở khí quản, thủng ruột.

- Phẫu thuật cắt toàn bộ u hoặc cắt bỏ tối đa khối u trước hóa trị liệu. Cắt rộng khối u, cắt bỏ khoang cơ, cắt bỏ toàn bộ cơ quan, lấy tổ chức mỡ quanh u. Tránh làm vỡ khối u làm tăng giai đoạn bệnh.

- Phẫu thuật cắt u sau hóa trị liệu: u nguyên bào thận (tùy quan điểm); u nguyên bào thần kinh giai đoạn III; u nguyên bào gan lớn, không thể cắt được; sarcoma Ewing. Hóa trị trước phẫu thuật giúp cắt u dễ dàng hơn, giảm giai đoạn bệnh vào thời điểm phẫu thuật, giảm di căn vào mạch máu (huyết khối tĩnh mạch chủ dưới), giảm tăng sinh mạch máu quanh u, giảm mủn nát u.

- Phẫu thuật nội soi cắt u: khi kích thước khối u nhỏ.

- Vét hạch khu vực: các loại ung thư có nguồn gốc biểu mô, sarcoma cơ vân, vét hạch rất cần thiết.

- Phẫu thuật tạm thời: giảm triệu chứng, giảm đau cho bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối như mở thông dạ dày, làm hậu môn nhân tạo...

- Phẫu thuật tạo hình và phục hồi chức năng: tạo hình vạt da, cắt đoạn xương...

- Đặt buồng tiêm dưới da (port a cath): chỉ định khi bệnh nhân cần hóa trị liệu liều cao, tích cực, kéo dài. Biến chứng: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tại vị trí đặt, tắc catheter, tụ máu tại vị trí đặt...

- Đánh giá toàn trạng bệnh nhân trước gây mê: tình trạng hô hấp, nguy cơ khối u trung thất chèn ép khí quản, tim mạch và xét nghiệm cơ bản: công thức máu, tiểu cầu, đông máu cơ bản, điện giải đồ.

- Nguyên tắc sinh thiết

+ Đường rạch da hợp lý: có thể cắt đường rạch này khi cắt bỏ khối u.

+ Không làm tế bào u lan tràn đến khoang kế cận, đến đường dẫn lưu bạch huyết ngoài khu vực khối u. Ví dụ: sinh thiết tinh hoàn qua đường ống bẹn, không xuyên
da bìu.

+ Chọn phương pháp sinh thiết hợp lý: sinh thiết toàn bộ hạch khi nghi ngờ u lympho.

+ Đánh giá giai đoạn bệnh.

3.3. Hóa trị liệu

Hầu hết các tế bào u nhạy cảm với hóa chất diệt tế bào u.

- Nguyên lý sử dụng: đa hóa trị liệu, hóa chất bổ trợ, dùng liều tối đa dung nạp được.

- Chỉ dùng hóa trị liệu khi có chẩn đoán ung thư bằng mô bệnh học.

- Chỉ điều trị hóa chất ở những trung tâm có đủ điều kiện chăm sóc hỗ trợ, bác sĩ có kinh nghiệm trong sử dụng, xử trí độc tính thuốc, sự cam kết từ gia đình hoặc
bệnh nhân.

- Trước khi bắt đầu hóa trị liệu, cần có phác đồ điều trị cụ thể, đã được chấp nhận về hiệu quả điều trị trước đó, phối hợp được với các chuyên khoa khác như phẫu thuật, xạ trị, hồi sức.

- Tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị. Không giảm liều hoặc hoãn điều trị trừ khi bệnh nhân không đủ điều kiện dùng thuốc.

- Hóa trị liệu liều cao, sau đó ghép tủy hoặc tế bào gốc tạo máu cho các khối u giai đoạn muộn, nguy cơ tái phát cao.

Cân nhắc lợi ích, độc tính cấp, và lâu dài của xạ trị, hạn chế xạ trị ở trẻ nhỏ.

- Một số bệnh ung thư có chỉ định xạ trị kết hợp hóa trị liệu, phẫu thuật: u cơ vân; u thận giai đoạn III, nhóm nguy cơ cao; u nguyên bào tủy (medulloblastoma)...

- Xạ trị điều biến liều làm giảm các tác dụng trên mô lành.

- Xạ trị đúng thời điểm, liều lượng theo phác đồ đã lựa chọn cho bệnh nhân.

- Điều trị giảm nhẹ: bệnh nhân giai đoạn cuối, khi các biện pháp giảm đau khác thất bại; tình trạng cấp cứu như khối u chèn ép tủy sống, hội chứng tĩnh mạch chủ trên.

- Điều trị các nhiễm khuẩn, sốt giảm bạch cầu hạt: kháng sinh nhóm cephalosphorin thế hệ 3 hoặc 4, phối hợp với nhóm aminoglycosis. Nếu có buồng tiêm dưới da, sốt sau 48 giờ dùng kháng sinh trên, cân nhắc dùng thêm vancomycin. Nếu sốt sau 4 ngày dùng kháng sinh như trên, cân nhắc dùng thêm amphotericin B tĩnh mạch 0,5-1mg/kg/ngày. Viêm niêm mạc miệng, viêm ruột, viêm quanh hậu môn: dùng thêm metronidazol tĩnh mạch 30mg/kg/ngày, chia 2 lần.

- Sử dụng thuốc kích bạch cầu (GCSF), 5-10mcg/kg/ngày nếu sốt, giảm bạch cầu hạt ≤ 500/mm³.

- Truyền các chế phẩm máu: truyền khối hồng cầu khi Hb ≤ 80g/L, tiểu cầu

- Chống nôn: ondasetron 6mg/m²/lần, tiêm tĩnh mạch chậm, 4-6 giờ /lần

- Tâm lý liệu pháp: nếu trẻ có lo âu, trầm cảm.

- Giảm đau: đánh giá đau, sử dụng các thuốc giảm đau theo mức độ đau, từ paracetamol, efferalgan codein, morphine tiêm ngắt quãng, truyền liên tục 24 giờ, liều tăng cường; morphine uống

- Dinh dưỡng: khuyến khích trẻ tự ăn hoặc tăng cường dinh dưỡng qua sonde dạ dày hoặc nuôi dưỡng tĩnh mạch. Trẻ có nguy cơ suy dinh dưỡng, chán ăn trước, trong và sau điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Công Khanh (2006), “Chẩn đoán bệnh ung thư trẻ em” trong Bệnh ung thư ở trẻ em, chủ biên Nguyễn Bá Đức, Nhà xuất bản Y học, tr. 19-28.

2. Caroline AH, Joseph CT, Anurag KA (2012), Chapter 13, “Evaluation of the Child with a Suspected Malignancy”, in Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, Wiley-Blackwell, pp 122.

3. Crist WM (2000), “Principles of Diagnosis. Neoplastic Diseases and Tumor”, 18^th Nelson Textbook of Pediatrics, Saunders, pp 1536.

U nguyên bào thần kinh (u NBTK, Neuroblastoma) là khối u ác tính ngoài sọ não hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm hơn 7% tổng số các loại ung thư ở trẻ dưới 15 tuổi với tỷ lệ tử vong cao vào khoảng 15% tổng số trẻ tử vong do bệnh ung thư. Khối u bắt nguồn từ các tế bào của sừng thần kinh nguyên thủy, các tế bào này bình thường phát triển thành tuyến tủy thượng thận và các hạch thần kinh giao cảm. Tần suất mắc bệnh u NBTK là 10,5/10⁶ trẻ dưới 15 tuổi một năm. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 19 tháng, 90% trẻ bị bệnh dưới 5 tuổi,1/3 dưới 1 tuổi. Đây là loại ung thư hay gặp nhất trong năm đầu đời. Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trai cao hơn ở trẻ gái. Nguyên nhân gây bệnh cho tới giờ vẫn chưa rõ.

U NBTK có thể phát triển từ bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinh giao cảm: bụng (65%), ngực, cổ, tiểu khung..với các biểu hiện như chướng bụng, nôn, đau bụng, phù nề bừu hoặc chi dưới do u chèn ép, hội chứng Horner (sụp mi mắt một bên, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi), cao huyết áp, dấu hiệu chèn ép tủy sống (đau, mất cảm giác, giảm vận động hoặc liệt các chi, các rối loạn chức năng của bàng quang và ruột). U NBTK di căn (50%) vào các hạch lympho, tủy xương, xương, gan, da…với các biểu hiện toàn thân như sốt, mệt mỏi, sụt cân, đau xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, lồi mắt kèm theo xuất huyết quanh hốc mắt, u phần mềm vùng đầu. Gan to là triệu chứng nổi bật của một số thể di căn ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi (hội chứng Pepper) có thể dẫn đến suy hô hấp. Các biểu hiện cận ung thư có thể gặp như hội chứng rung giật mắt-co giật chi-thất điều (opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA), tiêu chảy xuất tiết (do khối u tiết ra VIP -vasoactiv intestinal polypeptid), tăng calci máu.

Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT, MRI) nhằm xác định u tiên phát, đánh giá khả năng phẫu thuật cắt bỏ u (dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh), tìm di căn xa (gan, hạch xa), và là công cụ theo dõi, đánh giá tiến triển bệnh trong quá trình điều trị. Các di căn xương được xác định dựa trên X quang xương, SPECT với Technetium Tc-99, SPECT với MIBG sử dụng I123 hoặc I131, chụp PET scan với fluorine-18 fluorodeoxyglucose.

Chuyển hóa catecholamine: những kỹ thuật nhạy cảm có thể tìm thấy sự tăng chuyển hóa của catecholamines trong nước tiểu (VMA, HVA) từ 90-95% ở các bệnh nhân có u NBTK.

Xét nghiệm tủy xương: nhằm phát hiện các di căn vào tủy xương với độ nhạy là 1/10² trên kính hiển vi thường, 1/10⁵ - 1/10⁶ khi sử dụng phương pháp hóa mô miễn dịch vói kháng thể đơn dòng disialoganglioside GD2.

Chẩn đoán mô bệnh học: U NBTK thuộc nhóm các khối u ác tính “tế bào tròn, nhỏ, màu xanh”, dựa trên mức độ trưởng thành và biệt hóa tế bào người ta phân loại mô bệnh học u NBTK thành ba loại: u NBTK, u hạch NBTK và u hạch thần kinh. U NBTK sẽ bắt màu với các kháng thể đơn dòng như synaptophysin, NSE trên kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch. Hệ thống phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế dựa trên tuổi, mô đệm Schwann, mức độ biệt hóa tế bào, chỉ số gián phân-phân hủy nhân MKI phân loại các khối u thành mô bệnh học tiên lượng thuận lợi và không thuận lợi.

Xét nghiệm di truyền: các biến đổi di truyền hay gặp và được sử dụng như các yếu tố tiên lượng quan trọng trong việc xác định chiến lược điều trị trong u NBTK là khuếch đại gen tiền ung thư MYCN, chỉ số ADN, thêm đoạn 17q (17q+), mất đoạn 1p (1p-), mất đoạn 11q (11q-).

Bệnh sử: các triệu chứng đau, sụt cân, tiêu chảy, cao huyết áp, giảm vận động, rối loạn tiểu tiện và thời gian xuất hiện.

Lâm sàng: khám lâm sàng toàn diện, huyết áp, chú ý các tổn thương da, tìm các dấu hiệu rung giật mắt-co giật chi, gan to, khối u và các di căn hạch (cổ, nách, bẹn), các dấu hiệu chèn ép tủy sống, các dấu hiệu đe dọa chức năng sống.

Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm huyết học và sinh hóa: tổng phân tích tế bào máu ngoại vi; đông máu toàn bộ; chức năng thận và gan (Na, K, Ca, Mg, ure, creatinine, đường máu, bilirubin, transaminases); LDH và ferritin máu; VMA và HVA niệu (µmol/mmol creatinine).

- Chẩn đoán hình ảnh: chụp X quang tim phổi; siêu âm tìm khối u tiên phát (cơ sở theo dõi về sau); chụp cắt lớp vi tính hoặc MRI u tiên phát kèm theo tính thể tích u (D1xD2xD3x0,52), SPECT với Technetium, chụp nhấp nháy đồ với MIBG (I123), chụp X quang xương khi có dấu hiệu tổn thương trên lâm sàng hoặc SPECT xương dương tính (nếu tổn thương sọ chụp cắt lớp sọ não).

- Tủy xương: chọc hút tủy xương 2 vị trí + sinh thiết tủy xương 2 vị trí, hoặc chọc hút tủy xương 4 vị trí.

- Chức năng các cơ quan: siêu âm tim đánh giá chức năng thất trái trước khi điều trị anthracycline, đo thính lực cho các bệnh nhân điều trị carboplatine hoặc cisplatin.

Mô bệnh học và di truyền: tất cả các bệnh nhân đều cần được sinh thiết u tiên phát kể cả trong trường hợp có di căn để làm chẩn đoán mô bệnh học có/hoặc không có di truyền. Có thể thực hiện sinh thiết mở hoặc sinh thiết có nòng dưới hướng dẫn siêu âm với điều kiện cung cấp đủ mẫu cho xét nghiệm mô bệnh học và di truyền. Đối với các bệnh nhân giai đoạn IVS có thể thực hiện sinh thiết gan hoặc các tổn thương da khi mà sinh thiết u tiên phát có thể gây nguy hiểm. Xét nghiệm mô bệnh học theo phân loại INPC. Xét nghiệm di truyền (tùy theo từng trung tâm) bao gồm tỷ lệ phần trăm tế bào u trong mẫu, chỉ số ADN, MYCN, 1p-, 11q-.

Chẩn đoán xác định.

Tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Chẩn đoán mô bệnh học trên bệnh phẩm u có/hoặc không có hóa mô miễn dịch.

Hoặc

- Tăng nồng độ các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiểu, hoặc

- Phân loại:

Khối u nằm ở hai khoang của cơ thể: cổ-ngực, ngực-bụng, bụng-tiểu khung.

Vùng cổ: khối u bao quanh động mạch cảnh và/hoặc động mạch đốt sống và/hoặc tĩnh mạch cảnh trong; khối u xâm lấn xương nền sọ; khối u chèn ép khí quản.

Vùng giáp ranh cổ-ngực: khối u bao quanh đám rối thần kinh cánh tay; khối u bao quanh mạch máu dưới xương đòn và/hoặc động mạch đốt sống và/ hoặc động mạch cảnh; khối u chèn ép khí quản.

Vùng ngực: khối u bao quanh động mạch chủ và/hoặc các nhánh chính; khối u chèn ép khí quản và/hoặc phế quản chính; khối u trung thất dưới xâm lấn chỗ nối xương sườn và đốt sống ngực T9 đến T12.

Ngực-bụng: khối u bao quanh động mạch chủ và/hoặc tĩnh mạch chủ.

Bụng/tiểu khung: khối u xâm lấn tĩnh mạch cửa gan và/hoặc dây chằng gan-tá tràng; khối u bao quanh các nhánh của động mạch tràng trên và rễ tràng trên; khối u bao quanh chỗ xuất phát của động mạch thân tạng; khối u xâm lấn vào một hoặc hai rốn thận; khối u bao quanh động mạch chủ và/hoặc tĩnh mạch chủ; khối u bao quanh các mạch máu chậu; khối u vùng tiểu khung vượt quá gai hông.

Khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và/hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặc tín hiệu tủy sống bất thường. Khối u xâm lấn các cơ quan hoặc cấu trúc xung quanh: màng ngoài tim, cơ hoành, thận, gan, khối tá-tụy và mạc treo.

Chỉ định điều trị hóa chất khi có một trong những triệu chứng dưới đây.

U NBTK trong ống sống. Các bệnh nhân có dấu hiệu chèn ép tủy sống hoặc khi khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và/hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặc tín hiệu tủy sống bất thường.

Biểu hiện toàn thân:

- Tiêu hóa: nôn nhiều cần hỗ trợ nuôi dưỡng bằng sonde dạ dày hoặc đường tĩnh mạch; sụt cân >10%. (Chú ý các bệnh nhân tiêu chảy do VIP không đáp ứng với hóa chất và có chỉ định mổ ngay).

- Hô hấp: suy hô hấp khi không có bằng chứng nhiễm trùng, nhịp thở > 60 lần/phút, thở oxy, hô hấp hỗ trợ.

- Tim mạch: cao huyết áp, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ (TMC) trên có/hoặc không có phù chi dưới.

- Thận: tổn thương chức năng thận creatinin > 2N, thiểu niệu < 2mls /kg/ngày, ứ nước đài bể thận-niệu quản.

- Gan: Rối loạn chức năng gan > 2N, đông máu nội mạch lan tỏa, tiểu cầu
< 50.000/ml.

- Rối loạn chức năng bàng quang, ruột do khối u chèn ép.

- Khối u rất lớn có nguy cơ vỡ hoặc tiến triển nhanh có nguy cơ phát triển các biểu hiện toàn thân.

4. HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị: hóa trị liệu, phẫu thuật, xạ trị, điều trị bệnh tồn dư tối thiểu. Dựa trên phân loại nhóm nguy cơ: nhóm nguy cơ không cao (rất thấp, thấp, trung bình) và nhóm nguy cơ cao.

Nhóm nguy cơ không cao: điều trị liều tối thiểu để giảm bớt các tác dụng phụ, theo dõi sát lâm sàng và hình ảnh để phát hiện các biểu hiện tiến triển của bệnh và can thiệp kịp thời, đánh giá đáp ứng điều trị để quyết định điều trị tiếp (hóa chất, phẫu thuật).

Nhóm nguy cơ rất thấp

Liều hóa chất:

Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 10 ≤kg. Nếu trẻ <5kg liều hóa chất giảm thêm 33%.

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi bạch cầu (BC) trung tính >1000/ml và tiểu cầu TC> 100000/ml.

CO: vincristine N₁ 1,5mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm

Cyclophosphamide N₁  N₅ 150mg/m² hoặc 5mg/kg pha với glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1giờ.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CO là 14 ngày.

VP-Carbo: Etoposide N₁  N₃ 150mg/m² hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 2gioeg.

Carboplatin N₁  N₃ 200mg/m² hoặc 6,6mg/kg pha với glucose 5%(5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1 giờ.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

CADO: vincristine N₁, N₅ 1,5mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm.

Cyclophosphamide N₁  N₅ 300mg/m² hoặc 10mg/kg pha với glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1giờ.

Doxorubicine N_4, N₅ 30mg/m² hoặc 1mg/kg pha với glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6giờ.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CADO là 21 ngày.

Điều trị bệnh nhân có hội chứng chèn ép tủy sống: dexamethasone 0,5mg/kg tĩnh mạch chậm, tiếp theo 0,2mg/kg/ngày chia 3 lần tiêm tĩnh mạch chậm. Nếu triệu chứng thần kinh tiến triển rất nhanh thảo luận với phẫu thuật viên thần kinh mở cung đốt sống. Hóa chất cấp cứu VP-Carbo x 2 (sinh thiết có thể tiến hành sau). Không cần thiết mổ cắt u tồn dư trong ống sống sau hóa chất.

Đánh giá đáp ứng: sau mỗi 2 đợt hóa chất đánh giá đáp ứng dựa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lóp) để quyết định điều trị tiếp (tiếp tục/chuyển phác đồ, ngừng điều trị hoặc phẫu thuật cắt u).

Phẫu thuật: các yếu tố nguy cơ phẫu thuật được xem xét dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh (IRDF). Mục đích của phẫu thuật là cố gắng cắt u triệt để và tránh để lại các biến chứng. Trong một số các trường hợp bệnh nhân có tiên lượng tốt mặc dù khối u không thể cắt bỏ hoàn toàn cần tránh những di chứng không cần thiết do phẫu thuật.

Xạ trị liệu: liều 21Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật, thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt. Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT<5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị: lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.

Nhóm nguy cơ cao: chiến lược điều trị phụ thuộc vào phương tiện, khả năng của mỗi trung tâm và đáp ứng của bệnh nhân.

Đặc điểm bệnh nhân: M > 12 th, giai đoạn INSS ≥ 2 và MYCN +

Điều trị:

COJECx4

↓

Đánh giá đáp ứng (u tiên phát, di căn)

Có đáp ứng → COJEC x 4

↓

Đánh giá (khả năng phẫu thuật u tiên phát, di căn)

Phẫu thuật được → hóa trị liệu củng cố + xạ trị + 6 x 13 cis-RA

Hóa trị liệu củng cố: Ifo/Doxo x 3 xen kẽ Carbo/VP x 3

COJEC: A B C B ↓ A B C B

Đánh giá

Liều hóa chất:

Liều hoá chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 12 ≤kg. Nếu trẻ <5kg liều hóa chất giảm thêm 33%.

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC

A= Vincristine-Carboplatin-Etoposide

Vincristine N₁ 1,5mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg).

Carboplatin N₁ 750mg/m² hoặc 25mg/kg pha với glucose 5% (< 250mg carboplatin-50ml glucose 5%, 250-500mg carboplatin-100ml, 500 mg carboplatin-250ml) truyền tĩnh mạch 1giờ.

Etoposide N₁, N₂ 175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (< 40mg etoposide - 100ml NaCl 9‰, 40 - 50mg etoposide- 150ml, 50-100mg etoposide - 250ml, 100-200mg etoposide - 500ml, 200 - 300mg etoposide - 750ml, > 300mg etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4 giờ.

B = Vincristine-Cisplatin

Vincristine N₁1,5mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg)

Cisplatin N₁ 80mg/m² hoặc 2,666mg/kg

0giờ: dịch truyền trước cisplatin 200ml/m²/giờ trong 3giờ NaCl 9‰ cùng với
10 mmol/l KCl.

0 giờ: manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/m²

2,5 giờ: manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/m²

3 giờ: cisplatin truyền tĩnh mạch trong 24giờ, pha với NaCl 9‰ (< 50mg cisplatin pha với 100ml NaCl 9‰, 50-100mg cisplatin-150ml, > 100mg cisplatin- 200ml).

Dịch thải song song với cisplatin: 1,5l/m²/24giờ NaCl 9‰, 1,5l/m²/24giờ glucose 5%, 30mmol/m²/24giờ KCl, 2,5mmol/m²/24giờ calci gluconat, 10mmol/m²/24giờ MgSO₄.

9 giờ: manitol 20% tiêm tĩnh mạch chậm 40ml/m² nếu nước tiểu < 400ml/m²/6giờ, lặp lại khi cần.

27 giờ: dịch thải sau cisplatin 1,5l/m²/24giờ NaCl 9‰, 1,5l/m²/24giờ glucose 5%,
60mmol/m²/24giờ KCl, 2,5mmol/m²/24giờ calci gluconat, 10mmol/m²/24giờ MgSO₄.

51 giờ: kết thúc

C = Vincristine-Etoposide-Cyclophosphamide

Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg).

Etoposide N1, N2 175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9‰ (< 4 mg Etoposide-100ml NaCl 9‰, 40-50mg etoposide- 150ml, 50-100mg etoposide- 250ml, 100-200mg etoposide- 500ml, 200-300mg etoposide- 750ml, > 300mg etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4 giờ.

Cyclophosphamide N₁, N₂ 1050mg/m² hoặc 35mg/kg

Mesna 200mg/m² tiêm tĩnh mạch chậm trước cyclophosphamide

Cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch chậm, dịch thải trong 24giờ 1,2g/m²/24 giờ Mesna, 1,5l/m²/24 giờ NaCl 9‰, 1,5l /m²/24 giờ glucose 5%, 60mmol/m²/24 giờ KCl.

Hóa trị liệu giảm nhẹ: carboplatin 560mg/m² 1 lần/4 tuần pha với glucose 5% truyền tĩnh mạch 1 giờ.

Hóa trị liệu củng cố: xen kẽ Ifo/Doxo và VP-Carbo. Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính > 1000/ml và TC > 100000/ml và cách nhau 21 ngày.

Ifosfamide/Doxorubicin

Ifosfamide N₁  N₄ 2g/m² hoặc 66,667mg/kg pha với glucose 5% truyền trong 3giờ. Mesna 600mg/m² tiêm tĩnh mạch chậm trước ifosfamide. Dịch thải trong 24giờ bao gồm 2,4g/m²/24 giờ Mesna, 1,5l/m²/24 giờ NaCl 9‰, 1,5l/m²/24 giờ glucose 5%,

Doxorubicine N_1, N₂ 30mg/m² hoặc 1mg/kg pha với glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6 giờ.

VP-Carbo

Etoposide N₁  N₃ 150mg/m² hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 2giờ.

Carboplatin N₁  N₃ 200mg/m² hoặc 6,6mg/kg pha với glucose 5% (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1 giờ.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

Đánh giá đáp ứng: xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lớp) đối với u tiên phát và các di căn gan, hạch xa…; tủy đồ hai bên khi có di căn tủy, SPECT với Tc99, VMA và HVA niệu.

Phẫu thuật: phẫu thuật cắt u sẽ được tiến hành sau 8 đợt COJEC nếu các kết quả cho thấy có thể cắt u triệt để với biến chứng tối thiểu.

Xạ trị liệu: liều 21Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật, thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA):160mg/m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt. Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, vói điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT<5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị: lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.

ĐIỀU TRỊ SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT
TRONG UNG THƯ

Trẻ em bị các bệnh ung thư được điều trị bằng các chế độ tăng cường (hoá trị liệu liều cao, tia xạ, ghép tuỷ xương) thường bị suy giảm miễn dịch và dễ mắc các bệnh nhiễm trùng. Nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em bị ung thư. Sốt giảm bạch cầu hạt là một cấp cứu. Việc áp dụng ngay tức thì liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt đã giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn Gram âm từ 80% xuống còn 10%. Vì vậy việc đánh giá và điều trị kịp thời bệnh nhi ung thư có sốt là vô cùng quan trọng.