Hoàng Như Dũng, Trương Như Sơn, Hoàng Trọng Quý, Trần Đại Ái

Tác dụng phụ của thuốc chống lao của thuốc chống lao là một trong những nguyên nhân làm cho bệnh nhân không tuân thủ điều trị và dẩn đến bỏ trị. Hiểu biết tác dụng phụ của thuốc chống lao về lâm sàng và cận lâm sàng góp phần quản lý tốt và điều trị thành công cho bệnh nhân lao trong chiến lược DOTS.Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu lâm sàng và một số thông số cận lâm sàng tác dụng phụ của thuốc chống lao ở bệnh nhân điều trị bệnh lao tại Trung tâm Y tế Phú Vang năm 2012 -2013 ” với các mục tiêu:

- Đánh giá tác dụng phụ của thuốc trên lâm sàng và trên các thông số sinh hóa về acid uric, transaminase và creatiine máu và mức lọc cầu thận.

- Khảo sát một số yếu tố liên quan và tương quan đến sự thay đổi nồng độ các thông số sinh hóa máu về acid uric, transaminase, creatinine.

Bệnh nhân có chẩn đoán mắc bệnh lao điều trị theo phác đồ I của Chương trình Chống lao Quốc gia, đăng ký điều trị tại Chương trình Chống Lao Trung tâm Y tế Phú Vang từ 01/5/2012 đến 31/5/2013.

Thực hiện theo phương pháp tiến cứu.

Dùng protocol để thu thập thông tin về người bệnh cần nghiên cứu.

Những người bệnh được nghiên cứu được khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng vào các thởi điêm trước điều trị (tuần 0), hết giai đoạn tấn công (tuần 8) và tuần 20 của liệu trình điều trị và ghi đầy đủ dữ liệu vào phiếu điều tra

- Các xét nghiệm thực hiện: thông số sinh hóa máu của Acid uric, AST (SGOT) và ALT (SGPT) và creatinine. Ước tính mức lọc cầu thận theo công thức Cockroft và Gault.

Bảng 1. Tỷ lệ tác dụng phụ của thuốc chống lao về lâm sàng

Bảng 2. Đánh giá chung về nồng độ trung bình của acid uric, transaminase, creatinine máu và mức lọc cầu thận

Bảng 3: Thay đổi nồng độ acid uric, transaminase vào các thời điểm điều trị

Bảng 4: Tỷ lệ tăng transaminase trên 2 lần ngưỡng trên của nồng độ bình thường (ULN)

Biểu đồ 1.Tương quan giữa ALT máu và độ tuổi vào cuối giai đoạn điều trị tấn công (tuần 8). r = 0,197 (N-2 = 126) , P = 0,025.

Bảng 5. Liên quan giữa acid uric máu và giới tính tại các thởi điểm điều trị

Acid uric máu (mg/100ml)	Nam	Nữ	P
Tuần 0	5,18 ± 2,19	4,27 ± 1,69	< 0,05
Tuần 8	9,51± 3,19	6,72 ± 2,09	< 0,0001
Tuần 20	6,33 ± 1,63	4,98 ± 1,13	< 0,0001

Vào các thời điểm điều trị, nồng độ acid uric máu ở nam và nữ khác nhau có ý nghĩa thống kê.

Bảng 6. Dự báo nguy cơ tăng acid uric theo giới sau giai đoạn điều trị tấn công (tuần 8)

Phản ứng phụ do thuốc lao thường xảy ra vào giai đoạn điều trị tấn công, đặc biệt là những tuần đầu điều trị. Một số tác dụng phụ đặc trưng có thể tìm ra tác nhân như giảm thị lực do ethambutol, rối loạn tiền đình ốc tai do streptomycin, cũng có khi khó tìm ra tác nhân vì thuốc chống lao thường dùng phối hợp theo phác đồ đa hóa trị liệu.

Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện tác dụng phụ của thuốc về lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là 26,6%, trong đó 3,9% nặng và 22,7% trung bình và nhẹ.

Những tác dụng phụ nặng như tổn thương tiền đình do streptomycin, dị ứng thuốc mức độ nặng, tăng acid uric ở bệnh nhân bệnh gút dẫn đến cơn gút cấp thường phải ngưng dùng thuốc. Đặc biệt viêm gan do thuốc là một tai biến do thuốc lao khá thường gặp, nếu không phát hiện sớm và xử trí kịp thời sẽ dẫn đến hậu quả nghiêm trọng.

Những tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn, đau bụng, cảm giác nóng ở chân, tê bì tay chân, đau khớp, sẩn ngứa, phát ban mức độ nhẹ được xử trí thích hợp và thường không phải ngưng thuốc.

Các thông số sinh hóa máu về acid uric, transaminase và creatinine máu được theo dõi định kỳ vào các thời điểm tuần 0, tuần 8 và tuần 20 trong liêu trình đa hóa trị liệu kháng lao.

Nồng độ acid uric máu vào các thời điểm đánh giá tương ứng là 5,00 ± 2,12 mg/100ml, 8,94 ± 3,20 mg/100ml và 6,05 ± 1,63mg/100ml (bảng 2), giá trị acid uric máu cao nhất vào tuần 8 (hết giai đoạn điều trị tấn công) sau đó giảm dần dưới mức sinh lý bình thường (7mg%), tuy nhiên vẫn còn ở mức cao hơn so với trước điều trị. Tăng acid uric được xác nhận trong các nghiên cứu về tác dụng phụ của thuốc chống lao [2],[9],[8]. SA Solang và cộng sự nhận thấy acid uric tăng có ý nghĩa từ tuần 0, tuần 2 đến tuần 8, và giảm xuống vào tuần 12 sau khi ngưng pyrazinamide, sự gia tăng này có thê phục hồi sau khi ngưng thuốc [9]. Tác nhân chính làm tăng acid uric chủ yếu là do pyrazinamide, ngoài ra có thể do ethambutol.Kekkaku cho rằng trong liệu trình điều trị kháng lao, có nhiều trường hợp phải gián đoạn hoặc ngưng điều trị do rối loạn chức năng gan hoặc ban da, nhưng không phải ngưng pyrazinamide do tăng acid uric [8]. Pyrazinamide là một thuốc quan trọng trong giai đoạn điều trị tấn công. Tăng acid uric do thuốc này có thể quản lý bằng theo dõi và không cần phải ngưng thuốc

2.2.Thay đổi nồng độ transaminase

Transaminase đặc biệt là ALT là một dấu ấn được dùng nhiều nhất để đánh giá nguy cơ tử vong của bệnh gan [3]. ALT là dấu ấn đặc hiệu cho tổn thương tế bào gan, trong khi tăng AST có thể thứ phát do tổn thương những cơ quan khác [4].

Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy giữa các thời điểm đánh giá, transaminase thay đổi có ý nghĩa thống kê. Sự gia tăng rõ rệt nhất là cuối giai đoạn điều trị tấn công (tuần 8), sau đó giảm xuống gần như bình thường trước điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân tăng transaminase gấp 2 lần ngưỡng trên của giá trị bình thường cao nhất vào tuần 8 (với 9,3% tăng AST và 12,5% tăng ALT). Các nghiên cứu trước đây cho rằng pyrazinamid ít độc với gan [6], tuy nhiên những nghiên cứu về sau nhận thấy pyrazinamid có độc tính với gan cao hơn so với rifampicine và INH.

Bệnh nhân có tăng transaminase trên 2 lần giới hạn trên của ngưỡng bình thường cần được theo dõi sát, đặc biệt các bệnh nhân già, có tiền sử nghiện rượu hoặc bệnh gan. Cần xét nghiệm về chức năng gan để theo dõi và quyết định tiếp tục điều trị, tạm thời ngưng hoặc phải ngưng dùng thuốc.

Có sự thay đổi nồng độ creatinine máu giữa các thời điểm điều trị (bảng 2). Creatinine máu tăng từ 0,87 ± 0,20 ml/100mg trước điều trị đến 0,96 ± 0,19mg/100ml ở cuối giai đoạn điều trị tấn công, và giảm về mức 0,90 ± 0,10mg/100ml. Kết quả của chúng tôi tương tự như nghiên cứu của Ghulam Akbar Solangi và Begum [5] [9].

Mức lọc cầu thận (ước tính theo công thức của DW Cockcroft và M H. Gault) vào các thời điểm tuần 0, tuần 8 và tuần 20 tương ứng là 75,89 ± 25,64 ml/ph, 69,58 ± 22,91 ml/ph và 73,33 ± 20,32ml/ph. Theo SA.Adebisi lao phổi là một yếu tố làm rối loạn đáng kể chức năng thận, mặc dù trong quá trình điều trị có sự gia tăng acid uric máu, nhưng chức năng thận được cải thiện một cách ổn định [9].

3. Các yếu tố liên quan và tương quan đến thay đổi nồng độ acid uric, transaminase và creatinine máu.

3.1.Các yếu tố liên quan đến transaminase

Chúng tôi nhận thấy độ tuổi có ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ transaminse. Ở nhóm bệnh nhân tăng AST độ tuổi trung bình là 55,92 ± 15,52 tuổi cao hơn so với bệnh nhân không tăng AST (45,61 ± 17,01 tuổi), đồng thời có tương quan giữa độ tuổi với nồng độ ALT với. hệ số tương quan r = 0,197 P < 0,05.

Có sự khác nhau về nồng độ acid uric máu với nữ thấp hơn nam một chút, và sự khác biệt này rõ rệt hơn vào cuối giai đoạn tấn công với nồng độ là 9,51 ± 3,19mg/100ml ở nam và 6,72 ± 2,09mg/100ml ở nữ (P <0,0001), đồng thời dự đoán nguy cơ tăng acid uric ở nam so với nữ là 3,5 (OR = 3,5, P <0,05) (bảng 6).

Tỷ lệ tác dụng phụ của thuốc chống lao trên lâm sàng là 26,7% trong đó 3,9% tác dụng phụ nặng 3,9% và 22,7% trung bình và nhẹ.

Acid uric tăng trên mức sinh lý bình thường vào cuối giai đoạn điều trị tấn công là 8,94 ± 3,20mg/100ml

Transaminase tăng có ý nghĩa thống kê vào cuối giai đoạn điều trị tấn công

AST: 32,24 ± 11,37U/l, 38,56 ± 37,79U/l và 32,50 ± 11,87U/l

ALT: 31,05 ± 12,3U/l, 39,78 ± 40,93U/l và 32,21 ± 16,46U/l

Tỷ lệ tăng transaminase trên 2 lần ngưỡng trên của nồng độ bình thường (ULN) vào các tuần 0, tuần 8 và tuần 20 với AST là 4, 7%, 9,3% và 3,9% và ALT là 4,7%, 12,5% và 5,1%

Tương quan giữa ALT máu và độ tuổi vào cuối giai đoạn điều trị tấn công (tuần 8). r = 0,197 (N-2 = 126) , P < 0,05

Có sự liên quan giữa tăng acid uric máu với giới tính tại các thời điểm điều trị

Tỷ suất chênh tăng acid uric ở nam giới so với nữ với OR = 3,5, P <0,05.

VI. KIẾN NGHỊ

1. Để quản lý điều trị tốt bệnh nhân lao theo chiến lược điều trị DOTS, ngoài việc người bệnh cam kết và tuân thủ các nguyên tắc điều trị, cán bộ chống lao phải hướng dẫn và giải thích rõ triệu chứng tác dụng phụ của thuốc để kịp thời phát hiện và xử trí, giảm thiểu tai biến do tác dụng phụ của thuốc.

2. Thực hiện các xét nghiệm theo dõi tác dụng phụ của thuocs chống lao gồm acid uric máu, transaminase và creatinine, lồng ghép theo lịch tái khám của bệnh nhân lao.
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Adebisi SA et al (2000), “Effect of drug-induced hyperuricaemia on renal function in Nigerians with pulmonary tuberculosis”, Afr J Med Med Sci. 2000 Sep-Dec;29(3-4):297-300

2. Balouch GH. et al (2011), “Hepatotoxicity and hyperuricemia in patients on anti tuberculosis Therapy (An Experience at Tertiary Care Teaching Hospital)”, World Applied Sciences Journal 13(3) 606-610, 201

3. Chang Kim Hyeon et al (2004), “Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study” BMJ 2004;328:983

4. Mengel M et al (2009), Family Medicine: Ambulatory Care and Prevention, Fifth Edition. McGraw-Hill 2009.pp. 296-300

5. Nahar BL. et al (2006), “A comparative study on the adverse effects of two anti-tuberculosis drugs regimen in initial two-month treatment period”, Bangladesh J Pharmacol 2006; 1: 51-57

6. Parthasarathy R. et al (1986) “Hepatic toxicity in south Indian patients during treatment of tuberculosis with short-course regimens containing isoniazid, rifampicin and pyrainamide”. Tubecule 1986; 67: 99–108.

7. Solangi GA. et al (2004), “Pyrazinamide induced hyperuricemia in patients taking Anti-Tuberculous therapy”, JCPSP 2004; Vol. 14 (3): 136-138