THÔng tin về luận văn thạc sĩ Họ và tên học viên: Nguyễn Thị Thu Giới tính: nữ



tải về 20.69 Kb.
Chuyển đổi dữ liệu05.09.2017
Kích20.69 Kb.
THÔNG TIN VỀ LUẬN VĂN THẠC SĨ
1. Họ và tên học viên: Nguyễn Thị Thu 2. Giới tính: nữ

3. Ngày sinh: 01/7/1989 4. Nơi sinh: Bắc Giang

5. Quyết định công nhận học viên số:3983/QĐ-SĐH ngày 30 tháng 10 năm 2012

6. Các thay đổi trong quá trình đào tạo: không

7. Tên đề tài luận văn:

Nghiên cứu quy trình tổng hợp imatinib mesylate dùng làm thuốc điều trị ung thư máu.

8. Chuyên ngành: Hóa hữu cơ 9. Mã số: 60440114

10. Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Quốc Vượng,

Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

11. Tóm tắt các kết quả của luận văn:



(nêu những nội dung cơ bản, nội dung mới và đóng góp quan trọng nhất của luận văn)

Đã hoàn thành các mục tiêu của luận văn là:



  1. Nghiên cứu tổng hợp các nguyên liệu đầu: Đã tiến hành phản ứng formyl hóa acetylpyridin sử dụng tác nhân N,N-dimetylformamide diethylacetal là các tác nhân sẵn có thương mại để thu được hợp chất enaminone 3-(dimethylamino)1-(pyridine-3-yl)-prop-2-ene-1-one (1) với hiệu suất cao (90%). Hợp chất enaminone 1 đã được ngưng tụ đóng vòng với guanidine nitrate trong môi trường kiềm cung cấp pyrimidinyl amine 4-(Pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine (2) với hiệu suất 85%.

  2. Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trung gian: Đã tiến hành phản ứng “Ullmann-type” cải tiến sử dụng hệ xúc tác CuI/N,N’-dimethylethylenediamine/k2CO3 kết hợp pyrimidinyl amine 2 với arylchloride 2-bromo-1-methyl-4-nitrobenzene (3) hình thành liên kết C-N của chất trung gian N-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine (4) ở hiệu suất 75%. Hợp chất trung gian nitro 4 đã bị khử về diamine 6-Methyl-N-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine (5) bởi hệ khử hydrazine hydrate /FeCl3/C trong methanol với hiệu suất 89%. Phản ứng acyl hóa của diamine 5 với benzoyl chloride 4-(chloromethyl)benzoyl chloride (6) đã cung cấp benzyl chloride 4-(chloromethyl)-N-(4-methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)benzamide (7) ở hiệu suất 87%.

  3. Nghiên cứu phản ứng điều chế imatinib base N-(4-Methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (9). Phản ứng amine hóa benzyl chlorua 7 được tiến hành trong sự dư thừa của amine 1-methylpiperazine (8) với tỉ lệ Benzyl chloride 7: amine 8 (1/5, mol/mol) đã giảm đáng kể lượng amine dư thừa theo quy trình đã được công bố (tỉ lệ Benzyl chloride 7: amine 8 (1/10, mol/mol) với hiệu suất cao 85%.

  4. Nghiên cứu phản ứng tạo muối imatinib mesylate N-(4-Methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide methanesulfonate (10) từ imatinib base 9 và phương pháp tinh chế để thu được sản phẩm imatinib mesylate 10 có hàm lượng cao theo HPLC.

  5. Xác định cấu trúc các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối bằng các phương pháp phổ Hồng ngoại (FT-IR), phổ Cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều ( 1H, 13 C-NMR), 2 chiều (HMBC, HSQC)và phổ Khối (ESI- MS).

  6. Xác định hàm lượng của imatinib tổng hợp bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu lăng cao HPLC đạt 99,33%.

  7. Lần đầu tiên ở Việt Nam đã nghiên cứu thành công tổng hợp toàn phần hợp chất imatinib mesylate và phương pháp tinh chế để thu được sản phẩm imatinib mesylate tinh khiết đạt đến 99,33% theo HPLC. Kết quả nghiên cứu này có ý nghĩa định hướng cho việc triển khai tổng hợp sản phẩm imtinib mesylate ở qui mô pilot tiến tới sản suất sản phẩm này ở nước ta.

12. Khả năng ứng dụng trong thực tiễn:

Hiện nay thuốc imatinib mesylate đã hết hạn bản quyền (4/01/2015) vì vậy kết quả nghiên cứu này là tiền đề vững chắc cho việc nghiên cứu triển khai sản suất loại thuốc này đáp ứng nhu cầu cấp thiết ngày càng tăng của người bệnh ở nước ta đặc biệt với các bệnh nhân nhỏ tuổi.

13. Những hướng nghiên cứu tiếp theo: Nghiên cứu tổng hợp sản phẩm này ở qui mô pilot, kiểm nghiệm sản phẩm theo tiêu chuẩn nguyên liệu thuốc Gliveec hang Novartis, cung cấp nguyên liệu cho bào chế, nghiên cứu lâm sàng và tiến tới sản suất sản phẩm này ở nước ta.

14. Các công trình đã công bố có liên quan đến luận văn:

Nguyễn Quốc Vượng*, Vũ Văn Chiến, Nguyễn Thị Thu, Nguyễn Thị Huế, Phạm Văn Cường, “Nghiên cứu tổng hợp imatinib basơ”, Tạp chí Hóa học (VHLKH&CNVN), (2013), 51(6ABC), 183-187.

Ngày 12 tháng 3 năm 2015

Học viên



Nguyễn Thị Thu


INFORMATION ON MASTER’THESIS
1. Full name: Nguyen Thi Thu 2. Sex: female

3. Date of birth: 7/01/1989 4. Place of birth: Bac Giang

5. Admission decision number: 3983/QD-SDH Dated: Oct 30, 2012

6. Changes in academic process: no

7. Official thesis title: “Studying the processing synthesis of imatinib mesylate used as a treatment for leukemia”

8. Major: organic chemistry 9. Code: 60440114

10. Supervisors: Doc. Nguyen Quoc Vuong, Institute of Marine Biochemistry, Vietnam Academic of Science and Technology

11. Summary of the finding of the thesis:


  1. The study of synthetic inputs: formyl reaction was carried out using chemical agents acetylpyridin N, N-dimethylformamide diethylacetal is available for commercial agents to obtain compounds enaminone 3- (dimethylamino) 1 (pyridine-3-yl) -prop-2-ene-1-one (1) with high efficiency (90%). Compound 1 was condensed enaminone closed loop with guanidine nitrate in an alkaline environment provides pyrimidinyl amine 4- (pyridine-3-yl) pyrimidin-2-amine (2) with 85% efficiency.

  2. Researching synthetic intermediates: the reaction was carried out, "Ullmann-type" improved to use catalytic CuI / N, N'-dimethylethylenediamine / K2CO3 combined with arylchloride 2 pyrimidinyl amine 2-bromo- 1-methyl-4-nitrobenzene (3) CN bond formation of the intermediate N- (2-methyl-5-nitrophenyl) -4- (pyridine-3-yl) pyrimidin-2-amine (4) in effect rate of 75%. Intermediate nitro compound 4 was reduced to diamine 6-Methyl-N- (4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl) benzene-1,3-diamine (5) by hydrazine hydrate reduction system / FeCl3 / C in methanol with 89% efficiency. Acylation reaction of benzoyl chloride with 4- 5 diamine (chloromethyl) benzoyl chloride (6) provided benzyl chloride 4- (chloromethyl) -N- (4-methyl-3- (4- (pyridin-3-yl) pyrimidine-2-ylamino) phenyl) benzamide (7) at 87% efficiency.

3. Studying the response modulation imatinib base N-(4-Methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide (9). The reaction of benzyl chloride amine 7 was carried out in an excess of amine 1-Methylpiperazine (8), which Benzyl chloride 7: amine 8 (1/5, mol / mol) were significantly reduced in accordance with excess amine works have been published (Benzyl chloride ratio 7: amine 8 (1/10, mol / mol) with high efficiency 85%.

4. Researching salt reaction n of imatinib mesylate N-(4-Methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide methanesulfonate (10) from imatinib base 9 and refined methods to obtain product imatinib mesylate having a high content of 10 according to HPLC.

5. Determining the structure of the intermediate products and finished products by spectroscopic methods Infrared (FT-IR), nuclear magnetic resonance spectrum one-dimensional (1 H, 13 C-NMR), 2 pm (HMBC, HSQC) and mass spectrometry (ESI- MS).

6. Determination of the imatinib synthesized by the method of high performance liquid chromatography HPLC steering reached 99.33%.

7. For the first time in Vietnam has successfully researched synthetic compound imatinib mesylate whole and refined methods to imatinib mesylate obtained pure product reached 99.33% by HPLC. Results of this study have implications for the implementation oriented synthesis imtinib mesylate products in pilot scale production toward products in our country.

12. Practical applicability: Currently, imatinib mesylate has expired copyright (4/01/2015) so the results of this study are a firm basis for the research and development of drug production to meet the urgent needs of the growing patients in our country, especially with the younger patients.

13. Further research directions: Research synthesis products in pilot scale, product testing standards Gliveec Novartis drug materials, supplying raw materials for preparation, clinical studies and advance to production of this product in our country.

14. Thesis-related publications:

* Nguyen Quoc Vuong, Vu Van Chien Nguyen Thi Thu, Nguyen Thi Hue, Pham Van Cuong, "Research synthetic barium imatinib," Journal of Chemistry (VAST), (2013), 51 (6ABC), 183-187 .


Hanoi, Mar 16th2015

Signature




Nguyen Thi Thu
: files -> ChuaChuyenDoi
ChuaChuyenDoi -> ĐẠi học quốc gia hà NỘi trưỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Thị Hương XÂy dựng quy trình quản lý CÁc công trìNH
ChuaChuyenDoi -> TS. NguyÔn Lai Thµnh
ChuaChuyenDoi -> Luận văn Cao học Người hướng dẫn: ts. Nguyễn Thị Hồng Vân
ChuaChuyenDoi -> 1 Một số vấn đề cơ bản về đất đai và sử dụng đất 05 1 Đất đai 05
ChuaChuyenDoi -> Lê Thị Phương XÂy dựng cơ SỞ DỮ liệu sinh học phân tử trong nhận dạng các loàI ĐỘng vật hoang dã phục vụ thực thi pháp luật và nghiên cứU
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Hà Linh
ChuaChuyenDoi -> ĐÁnh giá Đa dạng di truyền một số MẪu giống lúa thu thập tại làO
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiêN
ChuaChuyenDoi -> TRƯỜng đẠi học khoa học tự nhiên nguyễn Văn Cường




Cơ sở dữ liệu được bảo vệ bởi bản quyền ©hocday.com 2019
được sử dụng cho việc quản lý

    Quê hương