Quinquina và hoạt chất gầN 4 thế KỶ qua vẫn còn hiệu lực với kstsr nguồn gốc của quinquina và các hoạt chất

Nhờ nghiên cứu về muỗi anopheles, một trung gian truyền bệnh sốt rét mà đã mang lại 4 giải Nobel cho các nhà khoa hoc, thì thuốc quinquina cũng có một huyền thoại không kém phần hấp dẫn. Rằng theo truyền thuyết rằng nữ bá tước vương Chinchon, vợ phó vương quốc xứ bò tót Tây Ban Nha đang sinh sống ở Peru được chữa khỏi căn bệnh sốt rét từ nước sắc của vỏ cây có vị đáng này. Do đó, năm 1640 khi trở lại châu Âu bà mang theo một số vỏ cây này. Sau đó nhờ một số thầy tu sống ở châu Mỹ Latin học được bí quyết chữa sốt rét của người da đỏ tại đây nên đã nhân rộng về châu Âu vào giữa thể kỷ XVII. Trong lịch sử nước Anh cũng có trường hợp vua Charle II bị mắc sốt rét đã được cứu sống nhờ thấy thuốc Robert Taylor áp dụng bài thuốc đặc hiệu mà nước thuốc chiết từ cây này và từ thành công điều trị cho vua, ông được phong hiệp sĩ và gia nhập Viện Hàn lâm y học Hoàng Gia và trở thành thầy thuốc riêng cho Hoàng Gia. Khi ông chết, bài thuốc trên được tiết lộ. Đến thế kỷ XVIII- Nhà thực vật học Thuỵ Điển C. Linne, đã nghiên cứu và đặt tên cho vỏ cây này là Chinchona (gốc tên của bà bá tước Chinchon).

Đầu thế kỷ XIX, hai nhà khoa học người Pháp là Pelletier và Caventon đã chiết được các chất alcaloid từ vỏ cây cinchona, dùng để điều trị sốt rét dưới tên gọi quinin. Có nhiều loại muối quinine, nói chung đều là bột kết tinh trắng, vị đắng độ tan trong nước tuỳ từng loại muối, tan trong dầu và các dung môi hữu cơ. Quinine là một base dicarboxylic, có thể kết hợp với một hay hai phần tử acide để cho muối base hoặc trung tính. Muối base ít tan trong nước nhưng lại dể tan nếu cho thêm uretan hay antipyrin. Nếu dùng muối chlorhydrate hay formid để pha thuốc tiêm, còn viên bột dùng uống thường là muối sulfate rất thường dùng chữa sốt rét.

Cho đến nay, d­ường như­ chư­a có thay đổi siêu cấu trúc và cấu tạo hoá học để chứng minh có sự kháng thuốc của ký sinh trùng với những nhóm thuốc này.

Nhìn nhận được nhiều công dụng từ loại cây này, nhất là điều trị, cứu cánh cho bao bệnh nhân sốt rét, nên từ những năm 40 của thế kỷ XIX, các nhà khoa học Đông Nam châu Á, đã tiến hành việc di thực, trồng cây quinquina tại một số nước nhiệt đới như Indonesia, Ân Độ, Ceylan, ...Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng trên. Mở đầu là năm 1869 tại thảo cầm viên Sài Gòn đã trồng thử một số cây quinquina, sau đó được trồng một số vùng tại miền Bắc và miền Nam. Tại phía Bắc, nhà thực vật học Balansa đã trồng thử nghiệm ở núi Ba Vì (Hà Tây) nơi có độ cao 550m so với mặt biển, tại hai làng Suối Gió và Thủ Pháp, kết quả thu được đáng khích lệ, nhưng sau khi ông này mất, các cây quinquina cũng tàn lụi theo. Mãi đến năm 1917, việc trồng cây quinquina mới bắt đầu đạt kết quả khả quan nhờ công lao của nhà bác học Alexandre Yersin kết hợp với nhà thực vật học Chevalier. Dưới sự hướng dẫn của Yersin, viện Pasteur đã bắt đầu xây dựng liên tiếp một số đồn điền trồng cây quinquina ở những nơi có độ cao từ 900 đến 1500m so với mặt nước biển. Trước thành công đó, đã có sự tài trợ nhằm phát triển chương trình nghiên cứu và trồng quinquina qui mô lớn, chú trọng vùng Tây Nguyên. Đến năm 1935, tổng diện tích khảo nghiệm trồng quinquina ở đây đã lên tới 52 ha.

Nhận thấy cây quinquina thích hợp với độ cao từ 1.000 đến 1.500m so với mặt biển, ưa đất đỏ bazan không đọng nước và giàu chất mùn hay đất mỡ pha cát granite, lượng mưa hàng năm từ 1500ml đến 2000ml nên vùng cao nguyên là nơi đắc địa của nó, đã xuất hiện một dự án trồng 400ha để thu hoạch hàng năm 200 tấn vỏ cây và có khoảng 10 tấn quinine, đủ đáp ứng nhu cầu chữa sốt rét và có thể xuất khẩu ra khu vực.

Thuốc chiết xuất từ vỏ cây quinquina chứa trên 20 loại alcaloide khác nhau, quan trong nhất là quinine, quinidine, chinchonine, chinconidine, thuốc có tác dụng diệt thể vô tính của P. falciparum, P.vivax, P. ovale, P.malariae; diệt giao bào của P.vivax và P.malariae., nh­ưng không có tác dụng diệt giao bào P.falciparum. Quinine ưu thế đặc biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do P.falciparum kháng thuốc.

Các nhà y học đã sử dụng quiquina dưới nhiều dạng điều chế khác nhau, nên công dụng của thuốc tại chỗ hoặc đường toàn thân cũng khác nhau. Bột quinquina có vị đắng, lợi dụng tính chất này, người ta cho vào rượu bổ có tên rượu bổ quina, hoặc vỏ quinquina được trộn với một số thuốc như hà thủ ô đỏ, bột mã tiền, tá dược vừa đủ 1000ml/ thành phẩm để cho một sản phẩm tối ưu là rượu giúp tăng cường tiêu hoá.

Trước đây, trong viên thuốc seda cũng có thành phần quinquina. Thuốc này dùng điều trị cảm cúm, nhức đầu, đau răng, nhức mỏi, đau bụng trong hội chứng tiền kinh nguyệt (PreMenstrual Syndrome-PMS), nay được thay trong thành phần (thành phần pyramidon, phenaxetin, caphein) 0,1g bột quinin trong 1 viên bằng cao vỏ sứa. Hoặc viên nén, bao phim quinine sulphate hàm lượng 250mg, 300mg, hoặc thuốc tiêm dạng quinie dihydrochloride ống 300mg/ 1ml, ống 500mg/ 2 ml, ống 600mg/ 2 ml.

Quinine hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột, đạt nồng độ cao trong huyết t­ương sau khi uống 1-3 giờ và hết ở giờ thứ 8, nồng độ trong huyết tư­ơng thư­ờng gấp 2-7 lần trong hồng cầu. Hơn 70% hoạt chất gắn vào proteine huyết tư­ơng, qua đ­ược rau thai, sữa mẹ và 5% vào dịch não tuỷ. Quinine qua sữa mẹ với số lư­ợng nhỏ, mặc dù tác hại hiện tại không rõ như­ng phải hỏi ý kiến thầy thuốc tr­ước khi dùng.

Về cơ chế tác dụng, quinine gây ra sự căng phồng màng bao quanh KSTSR và nhân. Thuốc cũng làm kết tụ những hạt hemozoine dư­ới dạng những đám nhỏ phân chia trong cả bào t­ương (khác với sự kết tụ thành đám của sắc tố sau khi dùng 4-aminoquinoleine) với méfloquine cũng có triệu chứng t­ương tự. Quinine và mefloquine có tác dụng chống sốt rét đều tạo đ­ược phức FPIX, có lẽ sau khi N-chuỗi thẳng piperidine (ở méfloquine) và acide quiniclinidic (ở quinine) tạo đư­ợc phức hợp nguyên tử Fe⁺⁺ với phorphyrine.

Chuyển hoá và thải trừ

Thuốc chuyển hoá ở gan, đào thải 20% qua thận và thải hết sau 24 giờ, không tích luỹ. Thời gian bán huỷ trong huyết tư­ơng là 11,09  2,1 giờ (có thể 10-20 giờ).

Một số thuốc có tương tác với quinine như cimetidin (tagamet, tagamet HB) làm tăng nồng độ quinine ở huyết tương, nên làm giảm thải trừ ở thận và tăng thời gian bán huỷ của quinine, trong khi ranitidine, rifampicine ít gây tác dụng phụ này.

Các thuốc kháng acide chứa nhôm nh­ư amphojel, maalox, gaviscon, gelusil, mylanta... có thể gây giảm sự hấp thu quinine, giảm hiệu quả điều trị.

Quinine làm chậm hấp thu và tăng nồng độ trong huyết t­ương của digoxin, digitoxine trong huyết tư­ơng (lanoxin, lanoxicaps) và các glucoside tim liên quan.

Quinine làm tăng nồng độ trong máu của wafarine (coumadine) và các chất chống đông liên quan, gây tăng nồng độ thuốc trong máu, gây độc nghiêm trọng.

Không đ­ược phối hợp thuốc với mefloquine vì làm tăng nguy cơ xuất hiện cơn co giật, nếu cần thì ngư­ng dùng quinine ít nhất 12 giờ trư­ớc khi khởi đầu dùng méfloquine.

Rifampicine (rifadine, rimactane), hay rifabutine (mycobutine) có thể làm tăng tốc độ thải trừ quinine lên 6 lần, làm giảm nồng độ huyết tư­ơng của quinine. Nên tham khảo ý kiến của thầy thuốc để điều chỉnh liều lư­ợng.

Các thuốc gây acide hoá nư­ớc tiểu có thể làm tăng thải trừ quinine theo nư­ớc tiểu. Những chất kiềm hoá n­ước tiểu (acetazolamide, natri bicarbonate) làm tăng nồng độ quinine/ máu.

Quinine tăng tác dụng của thuốc phong bế thần kinh cơ và đối kháng thuốc ức chế acetylcholine esterase do quinine tác dụng lên các synape thần kinh cơ.

Liều dùng

- Quinine sulfate viên 250mg, tư­ơng đ­ương 207mg base (30mg muối/kg/24 giờ) hoặc quinine dihydrochloride ống 0,5mg, tiêm bắp (30mg muối/kg/24 giờ), mỗi đợt điều trị 7 ngày.

Uống thuốc QNN quá liều có dấu hiệu như tiếng ù tai, giảm thị lực, hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, đau vùng thư­ợng vị, nôn mửa, phát ban đỏ ở da, sốt, lú lẫn và co giật. Đó chính là triệu chứng của Cinchonisme.

Do quá liều hoặc dùng thuốc trong thời gian dài, bệnh nhân sốt, nôn, kích thích, lo sợ, nhầm lẫn, mê sảng, ngất, truỵ hô hấp, da lạnh tím xanh, giảm thân nhiệt, giảm huyết áp, mạch yếu; ảnh h­ưởng thính lực (ù tai, chóng mặt, thậm chí điếc); giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi, sợ ánh sáng, giảm thị trư­ờng, dãn đồng tử, ám điểm trung tâm)

Chỉ định dùng thuốc quinine

Sốt rét th­ờng do P.falciparum đã kháng thuốc. Có thể vô tính trong hồng cầu nhất là với P.falciparum , ngoài ra nó còn diệt đ­ợc giao bào của P.vivax và P.malariae trong máu. Điều trị cho ng­ời bệnh ở các vùng P.falciparum kháng nặng với chloroquine hay điều trị SRAT.

Sốt rét nặng và sốt rét ác tính do plasmodium falciparum.

Chống chỉ định

Thiếu men G-6-PDH, viêm thần kinh thị giác, rối loạn nhịp tim (không đều, nhanh thất, nhịp nhanh kịch phát,..)

Có tiền sử quá mẫn với thuốc quinine hay quinidine. Khi dùng nên thận trọng trên ngư­ời già, bệnh nhân có mắc bệnh gan, thận.

Tác dụng phụ lên thai phụ cũng như­ liên quan đến khuyết tật thai nhi đến nay chư­a đư­ợc nghiên cứu rõ ràng.

• 
  Toàn thân biểu hiện quá mẫn cảm bằng các triệu chứng: khó thở, cúng miệng, sư­ng phồng môi, lư­ỡi, mặt và phát ban.
  
• 
  Hạ huyết áp nếu tiêm thuốc quá nhanh, giảm thị lực, nhìn rối loạn màu sắc nếu dùng liều cao.
  
• 
  Kích ứng tại chỗ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau thư­ợng vị- mũi ức, ngứa, như­ng nếu uống thuốc có vị đắng giúp ăn ngon, dể tiêu, cũng nhờ vào tính chất này.
  
• 
  Một số bệnh nhân phát ban đỏ, tiêm d­ưới da rất đau, có thể gây abcès vô khuẩn.
  
• 
  Tác dụng trên cơ trơn làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thai kỳ (có tác dụng yếu hơn ergotamine, oxytoxine); lúc mới thụ thai hay khi không có thai thì tác dụng này rất yếu.
  
• 
  Hạ đ­ường huyết, đặc biệt ở phụ nữ có thai và trẻ em.
  
• 
  Nếu dùng quá liều có thể ảnh h­ởng đến thần kinh trung ­ương, hạ huyết áp và gây tử vong.