Căn cứ Luật khám bệnh, chữa bệnh năm 2009



tải về 10.8 Mb.
trang32/35
Chuyển đổi dữ liệu07.06.2018
Kích10.8 Mb.
1   ...   27   28   29   30   31   32   33   34   35

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21- hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4133-60

2. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21- hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol

Metab. 2002 Sep;87(9):4048-53.

HẠ ĐƯỜNG MÁU NẶNG DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

1. KHÁI NIỆM

Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh được định nghĩa là tình trạng bài tiết insulin quá mức cho dù đường máu thấp . Đây là bệnh cảnh cấp cứu, bệnh nhân sẽ tử vong hoặc di chứng thần kinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời . Tỷ lệ mới mắc của cường insulin bẩm sinh là từ 1/50 000 đến 1/2500 trẻ đẻ sống.

Nguyên nhân của cường insulin bẩm sinh:

Cường insulin bẩm sinh là do đột biến một trong 8 gen bao gồm các gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); các gen mã hóa cho các enzyme và protein vân chuyên (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) và yếu tố điều hòa HNF4A. Trong các nguyên nhân trên thì đột biến ABCC8 là phổ biến nhất (45%), sau đó đến các gen KCNJ11 (5%), GLUD1 (5%), HNF4A (5%), GCK (<1%), HADH (<1%) và UCP2 (<1%). Gen ABCC8 bao gồm 39 exon, có kích thước 100 kb, mã hóa cho protein (SUR1) bao gồm 1582 axit amin. Gen KCNJ11 gồm duy nhất 1 exon và mã hóa cho protein 390 axit amin (Kir6.2). Cả hai gen này đều nằm trên nhiễm sắc thể 11 (11p15.1) và cách nhau là 4,5 kb. Các đột biến này phân bố suốt chiều dài của gen.

2. CHẨN ĐOÁN CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

Chẩn đoán xác định cường insulin bẩm sinh dựa trên các triệu chứng lâm sàng và hóa sinh

Tiêu chuẩn của Hussain K (2008) bao gồm:

- Đường máu hạ lúc đói hoặc sau ăn (<2,5 – 3 mmol/l) kết hợp với tăng tiết insulin và C-peptid (insulin huyêt thanh > 1UI/l).

- Đáp ứng với tiêm glucagon (đường máu tăng lên 2-3 mmol/l sau tiêm dưới da 0,5 mg glucagon).

- Không có xeton niệu và xeton máu thấp.

- Phụ thuộc vào truyền glucose kéo dài trong những tháng đầu sau sinh.

Năm 2013, các tác giả này đã đưa ra tiêu chuẩn chi tiết hơn để chẩn đoán cường insulin bẩm sinh bao gồm:

- Tốc độ truyền glucose > 8mg/kg/phút

- Xét nghiệm đường máu < 3 mmol/l với các điều kiện:

+ Phát hiện được insulin/C-peptid huyết thanh

+ Thể xeton máu thấp ; axit béo tự do máu thấp ; ammoniac máu tăng cao trong hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu.

+ Tăng hydroxybutyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate (khi thiếu HADH) nước tiểu.

- Trong trường hợp khó khăn thì các test chẩn đoán sau đây sẽ cung cấp bằng chứng hỗ trợ : tăng đường máu (>1,5 mmol/l) sau khi tiêm bắp /tĩnh mạch glucagon; tăng đường máu khi tiêm 1 liều octrẻotide; nồng độ thấp của IGFBP 1 (insulin điều hòa âm tính I GFBP1); ức chế axit amin chuỗi nhánh (leucine, isoleucine và valine).

Lord K (International Journal of Pediatric Endocrinology . 2013) đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán như sau:

Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán cường insulin bẩm sinh

Lâm sàng

Cân nặng lớn khi đẻ

GIR > 10 mg/kg/phút #

Các xét nghiệm với đường máu < 50 mg/dl (2.77 mmol/l)

 Beta-hydroxybutyrate (<0,6 mM)

 axit béo tự do (< 0,5 mM)

+/-  insulin mau

Đáp ứng tăng đường máu với glucagon*

 glucose > 30 mg/dl hay 1,66 mmol/l

* Cách tiến hành test glucagon : khi đường máu < 2.7 mmol/l; tiêm 1 mg glucagon (tiêm bắp hoặc tĩnh mạch) và theo dõi đường máu 10 phút/lần trong 40 phút sau tiêm ; nếu đường máu không tăng sau 20 phút thì ngừng test và truyền glucose tĩnh mạch. #GIR (glucose infusion rate): tốc độ truyền glucose.

Chú ý là một số trường hợp tốc độ truyền đường có thể thấp hơn.

Phân tích đột biến các gen có liên quan nêu trên sẽ góp phần chẩn đoán và định hướng chọn lựa phương pháp điều trị thích hợp . Đây là một trong các tiến độ trong chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh những năm gần đây.

Chẩn đoán hình ảnh : 18Dopa – PET CT giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khư trú của tế bào beta tiểu đảo tụy . Đây cũng là một trong các tiến bộ về chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh , kết quả chẩn đoán sẽ định hướng cho các phẫu thuật viên cắt tụy gần toàn bộ hay chỉ cắt bỏ tổn thương khư trú trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa . Việc cắt bỏ tổn thương khư trú sẽ giúp điều trị khỏi hoàn toàn và tránh chỗ bệnh nhân biến chứng tiểu đường sau cắt gần toàn bộ tụy.

Trong thực hành lâm sàng , ngoài các tiêu chuẩn trên cần chẩn đoán loại trừ các bệnh cảnh sau : hội chứng Beckwith -Wiedemann; Trisomy 13; Mosaic Turner. Các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh . Các nguyên nhân gây cường insulin thứ phát (thóang qua ) như: mẹ tiểu đường (thai nghén hoặc typ 1), chậm phát triển trong tử cung, ngạt.

3. ĐIỀU TRỊ HẠ ĐƯỜNG MÁU DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH

Điều trị ha đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh bao gồm duy trì truyền dung dịch glucose ưu trương và cung cấp qua đường tiêu hóa , sử dụng các thuốc có tác dụng tăng đường máu và điều trị phẫu thuật cắt tụy gần toàn bộ trong trường hợp tổn thương lan tảo tiểu đảo tụy và cắt bỏ tổn thương khư trú . Mục đích điều trị là duy trì đường máu > 70 mg/dl (3,8 mmol/l). Điều này có ý nghĩa quan trọng để tránh hạ đường máu và khả năng co giật gây tổn thương não.

Viêc điều trị ha đường máu phải coi như cấp cứu , thiết lập đường truyền tĩnh mạch , trong trường hợp cần truyền tốc độ lớn và nồng độ cao glucose thì cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm.

Bảng 2. Truyền dung dịch glucose.

Đường truyền

Đường truyền ngoại biên: glucose 10%




2 ml/kg/giờ (3,3 mg/kg/phút)

4 ml/kg/ giờ (6,7 mg/kg/phút)

6 ml/kg/ giờ (10 mg/kg/phút)

8 ml/kg/ giờ (13,3 mg/kg/phút)

Đường truyền trung tâm: glucose 10%; 20%; 30% hoặc 50%





Ví dụ glucose 30%




0,5 ml/kg/ giờ (2,5 mg/kg/phút)

1 ml/kg/ giờ (5 mg/kg/phút)

2 ml/kg/ giờ (10 mg/kg/phút)

3 ml/kg/ giờ (15 mg/kg/phút)



Bảng 3. Các mốc thời gian cho chẩn đoán, điều trị và chuyển tuyến đối với cường insulin bẩm sinh:

Ngày 1

Xác định chẩn đoán (phân trên)

Ngày thứ 2 – 5

Bắt đầu điều trị thư trong 5 ngày bằng diazoxide

Nếu cường insulin nặng nên bắt đầu bằng liều tối đa 15 mg/kg/ngày

Nếu cường insulin ít nặng hơn /stress quanh đẻ nên bắt đầu bằng liều 5-10 mg/kg/ngày*

Cân nhắc điều trị kết hợp lợi tiểu đặc biệt khi cần truyền đường tốc độ cao.

Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu từ 70-100 mg/dl (3,8 – 5,5 mmol/l). Nếu cường insulin nặng hoặc tốc độ truyền glucose > 10 mg/kg/phút cần gửi bệnh phẩm phân tích các gen có liên quan cho bệnh nhân và bố mẹ.


Ngày 6

Xác định sự dung nạp khi đói đối với diazoxide , nếu thất bại > 12 giờ với mức duy trì đường máu > 3,8 mmol/l, tức là không đáp ứng với diazoxide . Thất bại điều trị bằng diazoxide gợi ý cường insulin do đột biến K ATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa.

Chuẩn bị thu xếp thực hiện chẩn đoán hình ảnh bằng 18F- DOPA PET.



Ngày 7

Ngưng diazoxide và cân nhắc octrẻotide 5 g/kg/ngày chia mỗi 6-8 giờ. Kém nhạy cảm với octrẻotide thường sau 2 – 3 liều, nếu cần thiết có thể tăng liều tối đa 15 g/kg/ngày.

Ngày 8 - 14

Đánh giá hiệu quả ctrẻotide đối với test nhịn đói trong lúc chờ đợi các kkqa phân tích phân tử và chẩn đoán hình ảnh.

Bảng 4. Tóm tắt các thuốc được sử dụng điều trị bệnh nhân cường insulin bẩm sinh

Thuốc

Đường sử dụng

liều

Cơ chế tác dụng

Tác dụng phụ

Diazoxide

uống

5-20 mg/kg/ngày chia 3 lần

Mở kênh KATP có chức năng và cấu trúc nguyên vẹn

Phổ biến: giữ nước, rậm lông.

Hiếm: tăng axit uric máu



Chlorothiazide

uống

7-10 mg/kg/ngày chia 2 lần

Sử dụng kết hợp với diazoxide để lợi tiểu

Phổ biến: hạ natri và kali máu

Glucagon

TDD/ TM điều trị duy trì; TDD/ TM khi cấp cứu

1-20 g/kg/giờ duy trì; 0,5- 1 mg khi cấp cứu

Tăng đường máu vì kích thích phân hủy glycogen và tổng hợp glucose

Buồn nôn, nôn, bài tiết insulin bị đảo ngược ở liều cao, phát ban

Octrẻotide

TDD/ TM truyền liên tục;

6-8 giờ tiêm dưới da



5-35 g/kg/ngày

Nhiều cơ chế:

Ức chế giải phóng insulin khỏi tế bào; ổn định kênh KATP; ức chế can xi vào trong tế bào beta



Phổ biến: sỏi mật (không liên quan đến liều), tachyphylaxia

Hiếm: ức chế tăng trưởng, kích thích hormone giáp và glucagons, ỉa chảy, phân mỡ, chướng bụng (viêm ruột hoại tử).



Những năm gần đây , di truyền phân tử đã giúp định hướng và lựa chọn phương pháp điều trị.

Đối với các bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa và có chỉ định phẫu thuật cắt tụy gân toàn bộ hay cắt bỏ tổn thương khư trú thì phẫu thuật nội soi những năm gần đây là một trong các tiến độ điều trị đối với cường insulin bẩm sinh, để quyết định phương pháp phẫu thuật thì kết quả phân tích phân tử , kết quả chụp 18Dopa – PET CT và quan sát đại thể tổn thương tụy của phẫu thuật viên sẽ giúp xác định tổn thương khư trú hay lan tỏa.



Hình 1. Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Arnoux JB, de Lonlay P, Ribeiro MJ, Hussain K et al. 2010. Congenital hyperinsulinism. Early Hum Dev. 86(5):287-94

2. Banerjee I, Skae M, Flanagan SE. 2011. The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 164(5):733-40

3. Palladino AA, Stanley CA. 2011. A specialized team approach to diagnosis and medical versus surgical treatment of infants with congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 20(1):32-7

4. Senniappan S, Arya VB, Hussain K. 2013. The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism. Indian J Endocrinol Metab. 17(1):19-30.

TOAN XETON DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Toan xeton do đái tháo đường (DKA) xảy ra do thiếu insulin hoàn toàn hoặc một phần kèm theo sự tăng nồng độ của các hormon điều hòa đối kháng: catecholamin, glucagon, cortisol, và hormon tăng trưởng.

1. CHẨN ĐOÁN

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán DKA về xét nghiệm:

- Đường máu cao >11 mmol/L (có thể không cao ở một số ít trường hợp)

- pH <7,3 hoặc bicarbonate <15 mmol/L

- Đường niệu, xeton niệu dương tính

+ Bệnh sử: thường có sụt cân, đau bụng, nôn, đái nhiều, uống nhiều.

+ Lâm sàng của DKA

- Mất nước

- Thở nhanh sâu kiểu Kussmaul

- Buồn nôn, nôn, đau bụng giống trong bệnh cấp tính về bụng

- Li bì/hôn mê

- Tăng bạch cầu có sự dịch chuyển trái

- Tăng amylase không đặc hiệu,

- Sốt khi có nhiễm trùng

+ Phân loại theo mức độ nặng của DKA

- Nhẹ: pH <7,3 hoặc bicarbonate <15 mmol/L

- Trung bình: pH<7,2 hoặc bicarbonate <10 mmol/L

- Nặng: pH<7,1 hoặc bicarbonate <5 mmol/L

2. ĐÁNH GIÁ

2.1. Mức độ mất nước

- Nhẹ (<4%): không có biểu hiện lâm sàng.

- Trung bình (5-7%): niêm mạc miệng khô, mắt trũng.

- Nặng (7-10%): biểu hiện giảm tưới máu, mạch nhanh, huyết áp hạ... sốc.

2.2. Các xét nghiệm

- Đường máu, urê, creatinin, điện giải đồ, calcium, phospho, ma giê, áp lực thẩm thấu máu.

- Khí máu.

- HbA1C, công thức máu. Chú ý bạch cầu tăng thường do stress chứ không phải do nhiễm trùng.

- Đường, xeton niệu.

- Tìm các nguyên nhân khởi phát nhiễm toan ceton như: nhiễm trùng (ví dụ: cấy nước tiểu, cấy máu, cấy dịch hầu họng, Xq phổi).

3. XỬ TRÍ

Đảm bảo đường thở, thở, tuần hoàn. Cho thở oxy 100% bằng mask.

3.1. Dịch truyền

Nếu có sốc, tiêm bolus muối sinh lý (hoặc Ringerlactate) 10-20 ml/kg/1 lần. Tiêm nhắc lại tới khi sự tưới máu được tái thiết lập (đầu chi ấm và hồng với thời gian trở về mao mạch về bình thường).

Bù dịch khởi đầu bằng muối sinh lý (hoặc Ringerlactate) theo tốc độ trong bảng 1 để bù dịch mất trong 48 giờ.

Nhịn ăn, uống đường miệng cho tới khi tỉnh và ổn định. Đặt lưu sonde dạ dày nếu bệnh nhân hôn mê hoặc nôn nhiều lần.

Nếu đường máu hạ rất nhanh trong vài giờ đầu (>5 mmol/L) thì cần thêm dung dịch glucose 5% vào dịch truyền nước muối sinh lý, trước khi đường máu giảm dưới 17 mmol/L.

Khi đường máu xuống 14-17 mmol/L thì sử dụng dung dịch NaCl 0,45% trong glucose 5% (pha dịch NaCl 0,9% với dịch Glucose 10% với tỷ lệ tương đương) nhằm mục đích duy trì đường máu ở mức khoảng 14-17 mmol/L.

Khi đường máu xuống 14-17 mmol/L và nồng độ Na thấp hoặc xu thế thấp thì sử dụng dung dịch NaCl 0,9% trong glucose 5% (pha dịch NaCl 0,9% với dịch Glucose 10% với tỷ lệ tương đương, và muối NaCl 10% để đạt được dung dịch với NaCl xấp xỉ 0,9%) nhằm mục đích duy trì đường máu ở mức khoảng 14-17 mmol/L.

Nếu đường máu hạ dưới 14-17 mmol/L và bệnh nhân còn trong tình trạng nặng, toan chuyển hóa thì tăng nồng độ glucose trong dịch truyền lên 7,5->10- >12,5%. Không nên giảm liều truyền insulin.

Việc bù dịch có thể thực hiện bằng đường uống sau 24-36 giờ đầu nếu tình trạng chuyển hóa ổn định.

3.2. Bicarbonate

Thường không cần bổ sung nếu điều trị sốc, truyền dịch, truyền insulin hợp lý.

Chỉ định bù kiềm:

- Trong trường hợp toan nặng (với pH< 6,9)

- Toan kèm theo giảm co bóp cơ tim và giãn mạch ngoại vi có thể làm giảm tưới máu

- Kali cao nguy hiểm đến tính mạng

Khi cần thiết, liều HCO3 (mmol/L) = 1-2 mmol/Kg cân nặng, truyền TM trong 60 phút. Đánh giá lại tình trạng kiềm toan. Luôn nhớ nguy cơ hạ kali. Chỉ sử dụng dung dịch bicarbonate đẳng trương.

3.3. Insulin

Bắt đầu truyền insulin đường tĩnh mạch sau 1-2 giờ truyền dịch. Cách truyền insulin:

Pha 50 đơn vị insulin tác dụng ngắn (short acting) trong 50 ml dung dịch NaCl 0,9% (1 đơn vị/ml). Insulin được tiêm máy đường tĩnh mạch cùng với dung dịch truyền bởi trạc ba hoặc bằng đường tĩnh mạch riêng biệt.

Liều insulin khởi đầu là 0,1 đơn vị/kg/giờ. Nếu trẻ dưới 3 tuổi, nên dùng liều insulin khởi đầu 0,05 đơn vị/kg/giờ. Liều insulin 0,1 đơn vị/kg/giờ cần dùng ít nhất đến khi tình trạng chuyển hóa ổn định (pH >7,30, HC03 >15).

Nếu bệnh nhân rất nhậy cảm với insulin làm đường máu giảm nhanh thì liều insulin có thể giảm xuống 0,05 đơn vị/kg/giờ.

Khi tình trạng chuyển hóa ổn định (pH >7,30, HC03 >15), trẻ tỉnh táo, ăn được thì chuyển sang tiêm insulin dưới da. Thời gian tốt nhất để chuyển sang tiêm insulin dưới da là trước bữa ăn chính. Chỉ dừng truyền insulin tĩnh mạch sau khi đã tiêm dưới da insulin tác dụng nhanh liều đầu tiên được 30-60 phút với liều 0,25 đơn vị/kg.

3.4. Kali

Bổ sung kali với nồng độ trong dịch truyền là 40 mmol/L bằng KCL ngay khi bắt đầu truyền insulin. Nồng độ kali trong dịch truyền về sau phụ thuộc vào kết quả điện giải đồ. Kiểm tra lại kali sau 2 giờ sau khi bắt đầu bù kali, sau đó cứ 2-4 giờ/lần. Không nên bổ sung kali khi kali máu >5,5 mmol/L hoặc bệnh nhân vô niệu.

4. PHÙ NÃO

Phù não có biểu hiện lâm sàng xuất hiện đột ngột, thường trong khoảng 4- 12 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Nguy cơ tử vong cao và diễn biến nặng nếu không được điều trị sớm. Điều chỉnh nước và rối loạn sinh hóa một cách từ từ sẽ giúp phòng tránh phù não.

4.1. Nguy cơ và các triệu chứng của phù não:

- Bị bệnh lần đầu, kiểm soát đường máu kém trong thời gian dài.

- Natri máu không tăng hoặc giảm khi đường máu giảm.

- Đau đầu, kích thích, ngủ gà, giảm tri giác, ỉa đùn/đái dầm, rối loạn thân nhiệt.

- Rất muộn – nhịp tim chậm, tăng huyết áp, suy hô hấp.

4.2. Chẩn đoán phù não

4.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán

- Đáp ứng vận động và lời nói đối với đau bất thường

- Tư thế bóc vỏ hoặc mất não

- Liệt dây thần kinh sọ (đặc biệt III, IV và VI)

- Kiểu thở bất thường (thở rên, nhịp tim nhanh, Cheyne-Stokes)

4.2.2. Tiêu chuẩn chính

- Thay đổi ý thức

- Nhịp tim giảm (mức độ giảm > 20 lần/phút)

- Đái ỉa không tự chủ mà bất thường so với tuổi

4.2.3. Tiêu chuẩn phụ

- Nôn

- Đau đầu



- Li bì

- Huyết áp tâm trương > 90mmHg

- Trẻ < 5 tuổi

- Một tiêu chuẩn chẩn đoán + 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính + 2 tiêu chuẩn phụ có độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 96%.

Điều trị phù não

- Điều trị ngay khi có chẩn đoán lâm sàng.

- Hạn chế dịch đưa vào (giảm 30% số lượng).

- Manitol 20% liều 0,5g-1g/kg TM trong 20 phút. Lặp lại nếu không có đáp ứng sau 30 phút đến 2 giờ.

- Truyền NaCl 3%, liều 5-10 ml/Kg cân nặng, truyền TM trong 30 phút. Truyền muối ưu trương có thể thay thế Manitol hoặc là dùng nếu Manitol không có kết quả.

- Đặt NKQ, bóp bóng và thở máy có thể cần thiết.

- Sau điều trị phù não, cần chụp CT não để loại trừ nguyên nhân thần kinh khác.

5. CÁC CHỈ SỐ CẦN GIÁM SÁT

Cần có bảng theo dõi định kì hàng giờ về lâm sàng, thuốc uống/tĩnh mạch, dịch, xét nghiệm. Các theo dõi như sau:

- Hàng giờ: Đo đường máu bằng máy đo đường máu (glucometer), nhưng có khi cần phải đối chiếu với kết quả sinh hóa; dấu hiệu sinh tồn (nhịp tim, nhịp thở, huyết áp).

- Hàng giờ: Đánh giá thần kinh (điểm Glasgow) và các dấu hiệu/triệu chứng của phù não (đau đầu, nhịp tim chậm, nôn tái diễn, thay đổi tình trạng thần kinh (kích thích, li bì, đái ỉa không tự chủ) hoặc dấu hiệu thần kinh khu trú (vd: liệt dây thần kinh sọ, phản xạ bất thường của đồng tử).

- Lượng insulin đưa vào cơ thể.

- Hàng giờ: Lượng dịch vào, ra.

- 2-4 giờ/1 lần: điện giải đồ, ure, creatinin, calcium, ma giê, phospho, công thức máu trong 12 giờ đầu, xeton niệu

- Một số công thức khác

+ Khoảng trống anion = Na - (Cl - + HCO3- ). Bình thường 12 ±2 (mmol/L)

+ Trong DKA: khoảng trống anion thường là 20-30 mmol/L

+ Giá trị Na thực = Na đo được + 2 ([đường máu - 5,6]/5,6) (mmo/L)

+ Áp lực thẩm thấu máu (mOsm/kg) = 2 (Na + K) + glucose (mmo/L)

Bảng 1: Tốc độ dịch truyền (ml/giờ) bao gồm lượng dịch thiếu và dịch theo nhu cầu, được tiêm truyền đều đặn trong 48 giờ đối với mất nước nhẹ, trung bình và nặng



Cân nặng (kg)

Nhẹ

Trung bình

Nặng




Cân nặng (kg)

Nhẹ

Trung bình

Nặng

5

24

27

31




38

101

125

156

7

33

38

43




40

104

129

162

8

38

43

50




42

107

133

168

10

48

54

62




44

110

137

174

12

53

60

70




46

113

141

180

14

58

67

79




48

116

146

186

16

64

74

87




50

119

150

191

18

70

80

95




52

122

154

197

20

75

87

104




54

124

158

203

22

78

91

110




56

127

162

208

24

80

95

115




58

130

167

214

26

83

100

121




60

133

171

220

28

86

104

127




62

136

175

226

30

89

108

133




64

139

179

232

32

92

112

139




66

142

183

238

34

95

116

145




68

145

187

244

36

98

120

151




70

148

191

250

ĐÁI THÁO NHẠT TRUNG ƯƠNG

1. ĐỊNH NGHĨA

Đái tháo nhạt trung ương là một bệnh do thiếu hụt một phần hay toàn bộ hormone chống bài niệu (ADH), dẫn đến mất khả năng cô đặc nước tiểu, nước tiểu bị pha loãng và hậu quả là gây đái nhiều, uống nhiều, có thể mất nước và rối loạn điện giải. Bệnh có thể gặp ở trẻ em đặc biệt ở những bệnh nhân sau phẫu thuật thần kinh hoặc có bất thường ở não.

Đái nhiều khi thể tích nước tiểu > 2 lít/m2/24h hoặc 150 ml/kg/24 giờ ở trẻ sơ sinh, 100 – 110 ml/kg/24 giờ ở trẻ dưới 2 tuổi, và 40 – 50 ml/kg/24 giờ ở trẻ lớn và người lớn.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng:

- Triệu chứng đầu tiên là đái nhiều, uống nhiều.

- Trẻ nhỏ có thể có biểu hiện mất nước nặng, nôn, táo bón, sốt, kích thích, rối loạn giấc ngủ, chậm tăng trưởng, tiểu dầm.

- Dấu hiệu mất nước nặng xuất hiện sớm ở trẻ trai thường gợi ý đái tháo nhạt do thận.

- Tình trạng mất nước/cân bằng dịch/bài niệu.

- Các bệnh kèm theo: các nguyên nhân gây mất dịch như nguyên nhân dạ dày, dẫn lưu phẫu thuật

- Tiền sử đái tháo nhạt.

- Thay đổi cân nặng là một dấu hiệu để đánh giá tình trạng dịch.

2.2. Xét nghiệm:

- Xét nghiệm cơ bản bao gồm: ure, điện giải đồ, tổng phân tích nước tiểu, áp lực thẩm thấu máu và niệu đồng thời (lấy bệnh phẩm vào lúc sáng sớm ngay sau khi ngủ dậy).

- Áp lực thẩm thấu máu > 295 mOsmol/kg

- Áp lực thẩm thấu niệu < 300 mOsmol/kg.

- Natri máu có thể tăng

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo nhạt trung ương

- Lâm sàng bệnh nhân có đái nhiều > 4 ml/kg/giờ.

- Đái tháo nhạt trung ương được chẩn đoán khi áp lực thẩm thấu máu tăng (> 295 mOsmol/kg), nước tiểu loãng (áp lực thẩm thấu niệu < 300 mOsmol/kg).

- Tỷ số áp lực thẩm thấu niệu/áp lực thẩm thấu máu < 1.

- Natri máu thường tăng do mất nước tự do quá nhiều.

- Có đáp ứng khi điều trị bằng hormone chống bài niệu (số lượng nước tiểu giảm, áp lực thẩm thấu niệu tăng lên).

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Bù nước:

- Bù lại lượng dịch đã mất theo mức độ mất nước. Nếu Natri máu >150 mmol/l thì nên bù dịch trong 48 giờ.

- Nếu Na >170 mmol/l thì bệnh nhân nên được điều trị ở khoa điều trị tích cực.

- Có rất nhiều loại chế phẩm của desmopressin:

Dung dịch nhỏ mũi 100 mcg/ml

Loại xịt mũi 10 mcg/lần xịt

Loại tiêm (tiêm bắp) 4 mcg/ml – Hiếm khi sử dụng

Loại uống 100 mcg/viên và 200 mcg/viên (khoảng 10 mcg loại dùng đường mũi tương đương với 200 mcg loại uống).

- Nguyên tắc điều trị:

+ Trẻ nhỏ < 1 tuổi, phải theo chỉ định của bác sỹ nội tiết nhi.

+ Trẻ dưới 2 tuổi, liều thường dùng là 2-5 mcg đường mũi.

+ Từ 2 tuổi trở lên, liều tương tự như liều người lớn (5-10 mcg/ngày).

+ Thuốc dùng đường uống có tác dụng chậm nên không dùng trong các trường hợp cấp cứu.

+ Chú ý cân bằng dịch để tránh tình trạng quá tải dịch/hạ natri máu

- Nguyên tắc chung điều trị Desmopressin

+ Kiểm tra điện giải đồ và áp lực thẩm thấu máu, áp lực thẩm thấu niệu hàng ngày cho đến khi ổn định, có thể kiểm tra điện giải đồ nhiều lần hơn nếu tăng natri máu hoặc cần quan tâm đến tình trạng dịch, hoặc bệnh nhân cần nhịn đói cho phẫu thuật.

+ Cần có 1-2 giờ bài niệu > 4ml/kg/giờ trước khi cho liều tiếp theo để cho phép thanh thải nước tự do và tránh hạ natri máu.

+ Kiểm tra tỷ trọng nước tiểu 24h

+ Cân bằng dịch cẩn thận.

+ Cân bệnh nhân hàng ngày.

- Biến chứng của điều trị:

+ Hạ natri máu.

+ Tăng natri máu.

+ Quá tải dịch.

3.2. Đái nhạt trung ương cấp tính

- Đa niệu (khát nếu bệnh nhân tỉnh) gặp sau các rối loạn của trục dưới đồi – tuyến yên: các phẫu thuật nội sọ (u sọ hầu), chấn thương sọ não. Thể tích nước tiểu > 120 ml/m2/giờ (4ml/kg/24 giờ).

- Điều trị:

+ Cân bằng ngay lượng dịch bị thiếu hụt bằng dung dịch natriclorua 0,45% - glucose 5% để điều chỉnh áp lực thẩm thấu, glucose và điện giải.

+ Nếu tình trạng đa niệu và mất nước kéo dài có thể truyền AVP.

+ Đảm bảo chức năng tuyến thượng thận và tuyến giáp bình thường.

+ Truyền vasopressin với liều 1,5 – 2,5 mU/kg/giờ và chỉnh liều theo tốc độ bài niệu.

+ Giảm tốc độ dịch truyền, thường 1lít/m2/ngày.

+ Nếu đái nhạt có xu hướng kéo dài thì chuyển sang điều trị desmopressin(dDAVP).

+ Sử dụng liều thấp và chỉnh liều theo hiệu quả chống bài niệu.

+ Liều khởi đầu: xịt mũi 2,5 mcg, uống 50 mcg (chú ý dùng liều thấp hơn ở trẻ bú mẹ (10 mcg).

+ Quá liều có thể gây ứ dịch, vô niệu, giảm natri rất nguy hiểm và khó điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Pediatric endocrinology and diabetes. Oxford specialist handbook in pediatrics 2011.

2. Diabetes Insipidus – Diagnosis and Management. Horm Res Paediatr 2012;77:69–84.

SUY GIÁP TRẠNG BẨM SINH

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy giáp trạng bẩm sinh (SGTBS) là bệnh nội tiết do tuyến giáp sản xuất không đủ hormon đáp ứng cho nhu cầu chuyển hóa và sinh trưởng của cơ thể. Bệnh phổ biến đứng thứ 2 sau bướu cổ nhưng di chứng rất trầm trọng về thể lực và thiểu năng tinh thần nếu không được điều trị sớm.

SGTBS tiên phát không nằm trong vùng thiếu hụt iod mà có thể gặp khắp mọi nơi trên thế giới, tỷ lệ mắc SGTBS 1/3000-1/4000 trẻ sơ sinh sống sau đẻ. Bệnh từ bào thai nhưng các triệu chứng không xuất hiện sau đẻ mà biểu hiện muộn hơn ở thời kỳ bú mẹ hoặc thanh thiếu niên. Do đó chẩn đoán bị muộn, trẻ vĩnh viễn bị thiểu năng trí tuệ. Nhưng nếu điều trị sớm ngay sau sinh trẻ sẽ phát triển bình thường, vì vậy, từ 1960 đến nay chương trình sàng lọc sơ sinh (CTSLSS) bệnh SGTBS ngày càng được mở rộng và phát triển, hàng ngàn trẻ đã được cứu khỏi thiểu năng trí tuệ nhờ phát hiện sớm qua CTSLSS.

2. NGUYÊN NHÂN

Rối loạn phát triển tuyến giáp: Là nguyên nhân thường gặp nhất chiếm 90% trẻ bị SGTBS do không có tuyến giáp, tuyến giáp lạc chỗ (ở dưới lưỡi hoặc trung thất) hoặc tuyến giáp bị thiểu sản.

10% SGTBS còn lại do rối loạn tổng hợp hormon giáp (bệnh do di truyền lặn NST thường), do giảm bắt giữ iod tại tuyến giáp, thiếu enzym trong quá trình tổng hợp hormon giáp, SGBS địa phương do thiếu iod nặng, SGTBS do mẹ điều trị phóng xạ khi có thai.

3. CHẨN ĐOÁN SGBS TIÊN PHÁT

3.1. Lâm sàng

- Bộ mặt phù niêm: khoảng cách 2 mắt xa nhau, khe mi hẹp, mi mắt nặng, mũi tẹt, má phị, miệng trẻ luôn há vì lưỡi dầy, đầy miệng, tóc khô, thưa và chân tóc mọc thấp đã tạo cho trẻ 1 khuôn mặt đặc biệt của phù niêm.

- Dấu hiệu về da: thường gặp là vàng da sinh lý kéo dài > 1 tháng, không tìm thấy nguyên nhân bệnh lý gan mật nên nghĩ đến SGBS. Có thể thấy da khô, lạnh và nổi vân tím.

- Dấu hiệu tiêu hóa: Trẻ thường ngủ nhiều, ít khóc đòi ăn và táo bón kéo dài

- Phát triển: tinh thần và vận động thường chậm so với tuổi. Trẻ chậm lẫy, bò, ngồi hoặc đi. Chậm biết lạ quen, chậm biết nói, chậm mọc răng, chậm liền thóp sau. Mức độ chậm phát triển thể lực và tinh thần cũng tăng dần theo tuổi.

3.2. Xét nghiệm

- Xét nghiệm đặc hiệu:

+ Điều trị bằng thyroxin ngay nếu FT4 hoặc T4 thấp. T4 thấp kèm TSH tăng trên 40 mU/L được coi là suy giáp trạng tiên phát.

+ Cần điều trị ngay sau khi lấy máu làm xét nghiệm TSH và FT4 nếu TSH giấy thấm khô ≥ 40 mU/L.

+ Cần điều trị ngay nếu FT4 thấp so với tuổi, bất kể nồng độ TSH như thế nào.

+ Có thể điều trị nếu TSH liên tục > 20 mU/L mặc dù FT4 bình thường.

+ Nếu TSH trong khoảng 6-20 mU/L ở trẻ khỏe mạnh và FT4 bình thường thì nên làm xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh để chẩn đoán xác định.

- Xét nghiệm không đặc hiệu:

+ Tuổi xương: thường chậm. Tiêu chuẩn dựa vào đánh giá các điểm cốt hóa ở cổ tay trái theo Greulich và Pyle.

+ Ghi hình tuyến giáp bằng TC 99m để xác định tuyến giáp ở vị trí bình thường, lạc chỗ hay thiểu sản. Xét nghiệm này có giá trị tìm nguyên nhân SGTBS.

4. ĐIỀU TRỊ

- Thuốc: Hormon giáp tổng hợp Thyroxin. Liều lượng thuốc ban đầu là: 10-15 g/kg/ngày.

- Cách dùng thuốc: Uống thuốc ngày 1 lần vào trước ăn sáng hoặc trước bữa ăn tối, nhưng thời gian trong ngày cần giống nhau. Uống thuốc dạng viên. Đối với trẻ nhỏ, sơ sinh thì nghiền thành bột và pha vào vài ml nước hoặc sữa mẹ.

5. THEO DÕI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

- Kiểm tra TSH, FT4 hoặc T4 định kỳ. Cần lấy máu cách xa thời điểm uống thyroxin trước đó trên 4 giờ.

- Điều chỉnh liều để TSH bình thường so với tuổi (0,05 đến 2 mU/L), T4 hoặc FT4 ở giới hạn cao của bình thường.

- Thời gian khám và xét nghiệm TSH, T4 hoặc FT4:

+ Sau 2-4 tuần sau điều trị.

+ Sau mỗi 1-2 tháng trong 6 tháng sau sinh.

+ Sau mỗi 3-4 tuổi từ 6 tháng tuổi đến 3 tuổi.

+ Sau mỗi 6-12 tháng từ 3 tuổi đến hết tuổi lớn.

+ Khám sớm hơn nếu xét nghiệm bất thường, không tuần thủ điều trị, sau khi thay đổi liều thyroxin.

- Trường hợp nghi ngờ suy giáp trạng thóang qua (Xạ hình tuyến giáp bình thường hoặc TSH không tăng sau thời kỳ sơ sinh) thì cần:

Điều trị thyroxin đến 3 tuổi, sau đó dừng điều trị 30 ngày. Sau 30 ngày dừng thuốc xét nghiệm lại TSH, T4. Nếu TSH cao và T4 thấp cần tiếp tục điều trị. Nếu TSH và T4 bình thường thì không cần điều trị.

- Nếu chưa đủ liều điều trị: Trẻ vẫn chậm lớn, chậm phát triển tinh thần. Nồng độ TSH tăng cao nhưng nồng độ T4 trong máu bình thường.

- Nếu quá liều điều trị trẻ kích thích, nhịp tim nhanh, ra nhiều mồ hôi, khó ngủ, tiêu chảy và nôn. Xét nghiệm thấy nồng độ T4 trong máu tăng cao và TSH giảm thấp. Liều cao kéo dài tuổi xương phát triển nhanh trẻ sẽ bị lùn.

- Với liều điều trị thích hợp, các dấu hiệu suy giáp dần biến mất. Trẻ phát triển đuổi kịp chiều cao so với trẻ cùng tuổi. Nhanh nhẹn đến trường đi học bình thường.

6. TIÊN LƯỢNG Phụ thuộc vào

- Phát hiện và điều trị sớm hay muộn.

- Nguyên nhân của SGTBS.

- Mức độ SGTBS trước điều trị.

- Ngày nay tiên lượng điều trị tốt hơn nhờ có chương trình sàng lọc sơ sinh đã điều trị sớm trẻ bị SGTBS tránh cho trẻ bị thiểu năng tinh thần.

LOÃNG XƯƠNG Ở TRẺ EM

1. ĐẠI CƯƠNG

Thiếu xương và loãng xương (xương xốp) là tình trạng giảm khối xương và bất thường vi cấu trúc của xương dẫn đến nguy cơ gãy xương. Theo ISCD (International Society for Clinical Densitometry) năm 2007, loãng xương ở trẻ em được định nghĩa khi có một trong các triệu chứng sau:

- Gãy 1 xương dài ở chi dưới

- Gãy trên 2 xương dài ở chi trên

- Lún xẹp đốt sống

Và tỉ số z-score của tỉ trọng khoáng xương (BMD) ≤ -2 SD theo tuổi, giới, kích thước cơ thể.

Nguyên nhân gây loãng xương ở trẻ em.

1.1. Nguyên phát

- Tạo xương bất toàn

- Hội chứng loãng xương- giả u thần kinh

- Loãng xương thiếu niên nguyên phát

1.2. Thứ phát

A. Dinh dưỡng

- Suy dinh dưỡng

- Chán ăn tâm thần

- Hội chứng kém hấp thu

- Thiếu Vitamin D

B. Bệnh lý nội tiết/ chuyển hóa

- Chậm phát triển thể chất

- Suy sinh dục

- Cường giáp

- Suy tuyến yên

- Hội chứng Cushing



C. Tình trạng bất động cơ thể

D. Bệnh lý viêm mãn tính:

- Bệnh lupus hệ thống

- Viêm khớp thiếu niên

- Viêm da cơ

- Viêm ruột mãn tính

- Hội chứng thận hư



D. Thuốc:

- Glucocorticoids, ức chế miễn dịch, thuốc chống động kinh, thuốc kháng siêu vi.

- Nghiện rượu, thuốc lá.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Công việc chẩn đoán:

a. Hỏi: Tiền sử:

- Gãy xương, gãy xương không do chấn thương hoặc khi chấn thương nhẹ.

- Gãy, lún đốt sống

- Sử dụng lâu ngày: vd thuốc corticoid, thuốc chống động kinh, ức chế miễn dịch.

- Gia đình có cha, mẹ anh chị em có vấn đề về bệnh lý xương. Bệnh sử:

- Đau cột sống do xẹp các đốt sống: Xuất hiện tự nhiên, hoặc liên quan tới gắng sức hoặc chấn thương nhỏ, đau giảm rõ khi nằm và giảm dần rồi biến mất trong vài tuần. Đau xuất hiện khi có một đốt sống mới bị xẹp, hoặc đốt sống ban đầu bị xẹp nặng thêm. Tuy nhiên, một tỷ lệ rất lớn các lún xẹp đốt sống không có triệu chứng đau cột sống. Trước khi xuất hiện lún xẹp đốt sống, không bao giờ có đau cột sống do loãng xương

- Khai thác triệu chứng vùng cột sống thắt lưng, vùng xương dài của chi trên, chi dưới

- Khai thác các triệu chứng của tình trạng loãng xương thứ phát: triệu chứng các bệnh lý liên quan đường tiêu hóa, thận, nội tiết

- Thói quen ăn uống, luyện tập, tình trạng bất động cơ thể kéo dài

b. Khám lâm sàng:

- Đo chiều cao, cân nặng, tỉ số khối cơ thể (Body Mass Index: BMI)

- Khám tổng quát tìm bệnh lý toàn thân

- Khám tìm bất thường vùng cơ, xương, khớp, cột sống: biến dạng đường cong bình thường cột sống, gõ hoặc ấn vào các gai của đốt sống gây tình trạng đau tăng và lan tỏa xung quanh

- Không thể thực hiện được hoặc khó thực hiện các động tác cúi, ngửa, nghiêng, quay thân mình.

c. Đề nghị xét nghiệm:

Xét nghiệm chẩn đoán xác định:

+Chụp DEXA (Dual- energy x-ray absorptiometry) ở vị trí cổ xương đùi, xương sống thắt lưng L1 – L4 và toàn bộ cơ thể: tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán loãng xương

Xét nghiệm tìm nguyên nhân và hỗ trợ chẩn đoán:

+Ca, P, Alkaline phosphatase, định lượng Vitamin D, PTH/ máu

+Ca, P niệu 24 giờ

+Chụp cột sống thắt lưng tư thế nghiêng tìm hình ảnh lún xẹp đốt sống

2.2. Chẩn đoán xác định:

Triệu chứng lâm sàng gợi ý và tỉ số Z-score chụp bằng phương pháp DEXA ≤ -2 ĐLC.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Nguyên tắc điều trị:

- Chế độ tập luyện và dinh dưỡng phù hợp

- Cung cấp calcium và vitamin D

- Ngăn ngừa tình trạng hủy xương bằng thuốc biphosphonate

- Điều trị nguyên nhân gây loãng xương

3.2. Điều trị:

- Calcium nguyên tố: liều khuyến cáo dành cho mọi trẻ

Trẻ 0- 6 tháng: 210 mg/ ngày

Trẻ 6 – 12 tháng: 270 mg/ ngày

Trẻ 1 – 3 tuổi: 500 mg/ ngày

Trẻ 4 – 8 tuổi: 800 mg/ ngày

Trẻ 9 – 15 tuổi: 1300 mg/ ngày

- Vitamin D2:

Liều cơ bản: 400 UI/ ngày

Mục tiêu: giữ nồng độ 25- OH vitamin D > 32 ng/ml

- Biphosphonate (vd Pamidronate, Zoledronic acid):

Cơ chế của thuốc làm ức chế hủy cốt bào hủy xương, giữ can xi trong cấu trúc xương. Hiệu quả của thuốc làm giảm nguy cơ gãy xương và làm giảm đau ở bệnh nhân loãng xương do tạo xương bất toàn. Tác dụng phụ của thuốc hiếm gặp, bao gồm khó chịu, yếu cơ, đau xương, tiêu chảy, hạ can xi, hạ phosphore và hạ ma giê máu. Thuốc cần được sử dụng tại trung tâm có kinh nghiệm.

Zoledronic acid (Zometa), chỉ định trong trường hợp loãng xương trong bệnh Tạo xương bất toàn . Liều tối đa 5 mg. Đối với trẻ >2 tuổi liều thuốc là 0,05 mg/kg, truyền tĩnh mạch trong 50 phút, 6 tháng 1 lần. Đối với trẻ < 2 tuổi cần có nghiên cứu thêm.

Cách pha và truyền tĩnh mạch Zoledronic acid



Liều Zoledronic Acid

Lượng NaCl 0,9% thêm vào

Tốc độ truyền tĩnh mạch (ml/h)

0 – 0,05 mg

10 ml

12.5

0,051 to 0,125 mg

10 ml

15

0,126 to 0,25 mg

15 ml

25

0,251 to 0,375 mg

20 ml

30

0,376 to 0.5 mg

30 ml

40

> 0.5 mg

50 ml

65

> 1.0 mg

100 ml

130

Trước truyền Zoledronic acid cân đo cân năng , chiều cao , xét nghiệm nồng độ Ca (toàn phần , ion), Vitamin D . Đối với bệnh nhân chưa được truyền bisphosphonate thì cần nhập viện và xuất viện sau 48 giờ sau truyền thuốc . Không truyền bisphosphonate cho bệnh nhân mà phải can thiệp xương trong 4 tháng, bệnh nhân có hạ Ca, bệnh nhân có thai.

3.3. Theo dõi:

- Ca, P, Mg máu mỗi 3 tháng

- Đo mật độ xương bằng PP DEXA, PTH, Vitamin D máu mỗi 6 tháng.

4. PHÒNG NGỪA

- Cung cấp đầy đủ calcium và vitamin D cho trẻ.

- Tăng cường hoạt động thể lực.

- Tầm soát nguy cơ loãng xương ở các trẻ có nguy cơ bằng thăm khám lâm sàng và chụp DEXA.



TÀI LIỆU THAM KHẢO

Management of osteoporosis in children. European Journal of Endocrinology 2008; 159 S33 - S39.

DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG

1. ĐẠI CƯƠNG

Định nghĩa: Dậy thì sớm trung ương (CPP-central precocious puberty) là sự xuất hiện những biểu hiện về thể chất và hormone của tuổi dậy thì ở lứa tuổi sớm hơn bình thường (dưới 8 tuổi ở trẻ gái và dưới 9 tuổi ở trẻ trai), do sự hoạt hóa trung tâm dậy thì gây ra tình trạng kích thích sớm toàn bộ trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến sinh dục. Thường gặp ở trẻ gái, > 90% là vô căn.

2. NGUYÊN NHÂN

- Đa số là vô căn: chiếm 90%, đến 25% có tính gia đình (di truyền trội, NST thường)

- Những bất thường thần kinh trung ương: hiếm gặp, bao gồm:

+ Hamartomas vùng dưới đồi

+ Khối u: u tế bào hình sao,u thần kinh đệm, u tế bào mầm tiết HCG

+ Tổn thương thần kinh mắc phải do viêm nhiễm, phẫu thuật, chấn thương, xạ trị hoặc áp xe .

+ Bất thường bẩm sinh: não úng thủy, nang màng nhện, nang trên hố yên

3. CHẨN ĐOÁN

Tiếp cận chẩn đoán:

a. Hỏi bệnh

- Thời gian xuất hiện các biểu hiện của dậy thì: tinh hoàn to, lông mu, vú to, kinh nguyệt.

- Chiều cao, cân nặng

- Tốc độ tăng trưởng chiều cao, cân nặng.

- Tiền sử:

+ Có chấn thương đầu, có bệnh lý cần điều trị hóa trị hoặc xạ trị

+ Tình trạng dậy thì của cha mẹ

b. Khám lâm sàng tìm các dấu hiệu dậy thì sớm

- Trẻ gái:

+ Kích thước tuyến vú, phát hiện lông mu, mụn trứng cá

+ Đo chiều cao so, sánh với tuổi

Đánh giá sự tăng kích thước tuyến vú và lông mu theo bảng Tanner:



Trẻ gái : Sự phát triển của vú

Giai đoạn 1

Trước trưởng thành. Chỉ thấy núm vú.

Giai đoạn 2

Giai đoạn vú phát triển. Độ cao của vú và núm vú như một cái đồi nhỏ. Gia tăng đường kính quầng vú.

Giai đoạn 3

Vú lớn hơn, tăng độ cao của vú và quầng vú, không có sự ngăn cách của đường viền.

Giai đoạn 4

Sự nhô ra của quầng vú và núm vú.

Giai đoạn 5

Giai đoạn trưởng thành, chỉ núm vú nhô ra do sự rút dần của quầng vú.

Trẻ gái : Lông mu

Giai đoạn 1

Trước trưởng thành. Không có lông mu.

Giai đoạn 2

Sự phát triển thưa thớt của lông tơ nhạt màu chủ yếu tại âm hộ.

Giai đoạn 3

Lông sẫm màu, thô và cong hơn, lan rộng một cách thưa thớt đến vùng mu.

Giai đoạn 4

Lông giống người lớn, nhưng mức độ bao phủ nhỏ hơn ở người lớn. Không lan đến bề mặt giữa đùi.

Giai đoạn 5

Trưởng thành. Tăng số lượng và sự phân bố lông theo chiều ngang, lan sang các bề mặt giữa của bắp đùi.

Trẻ trai:

+ Tăng thể tích tinh hoàn > 4ml

+Lông mu có thể có hoặc không

+ Tăng kích thước dương vật/ thay đổi bìu (đỏ, mỏng) thường khoảng 1 năm sau khi có tăng kích thước tinh hoàn

+ Tăng chiều cao so với tuổi, mụn trứng cá, thay đổi giọng nói

Đánh giá sự tăng kích thước bộ phận sinh dục và lông mu theo bảng Tanner:



Trẻ trai: Sự phát triển bộ phận sinh dục

Giai đoạn 1

Chưa trưởng thành.Tinh hoàn, bìu và dương vật có cùng kích thước và tỷ lệ như lúc nhỏ

Giai đoạn 2

Bìu và tinh hoàn to hơn. Da bìu trở nên đỏ hơn, dương vật to nhẹ hoặc không

Giai đoạn 3

Dương vật dài hơn, dương vật và bìu phát triển nhiều hơn.

Giai đoạn 4

Tăng kích thước của dương vật theo chiều ngang, và sự phát triển của qui đầu. Tinh hoàn và bìu lớn hơn, bìu sậm màu hơn.

Giai đoạn 5

Trưởng thành.

Trẻ trai: Lông mu

Giai đoạn 1

Chưa trưởng thành. Không có lông mu

Giai đoạn 2

Sự phát triển thưa thớt của lông tơ nhạt màu chủ yếu tại gốc của dương vật.

Giai đoạn 3

Lông sẫm màu, thô và cong hơn, lan rộng một cách thưa thớt đến vùng mu.

Giai đoạn 4

Lông giống người lớn, nhưng mức độ bao phủ nhỏ hơn ở người lớn. Không lây lan đến bề mặt giữa đùi.

Giai đoạn 5

Trưởng thành. Tăng số lượng và sự phân bố lông theo chiều ngang, lan sang các bề mặt giữa của bắp đùi.

4. CẬN LÂM SÀNG

- Xét nghiêm chẩn đoán thường qui:

+ LH, FSH, testosterone (trẻ trai), oestradiol (trẻ gái) (bệnh phẩm huyết thanh).

+ DHEAS, androstenendione, 17-hydroxyprogesterone (bệnh phẩm huyết thanh).

+ Chức năng tuyến giáp: T3, T4, TSH (bệnh phẩm huyết thanh).

+ Tuổi xương dựa vào X-quang xương cổ bàn tay trái.

+ Siêu âm vùng chậu, siêu âm tuyến thượng thận và tinh hoàn.

- Xét nghiệm tìm nguyên nhân.

Nghi ngờ khối u hoặc những bất thường ở hệ thần kinh trung ương:

- Prolactin, α fetoprotein, β hCG.

- MRI não.

- Thử nghiệm động: Thử nghiệm kích thích GnRH.

+Mục tiêu để đánh giá đáp ứng của trục hạ đồi tuyến yên tuyến sinh dục trong rối loạn về dậy thì.

+Chỉ định: khi nghi ngờ dậy thì sớm trung ương, hoặc để phân biệt dậy thì sớm trung ương với dậy thì sớm ngoại biên, khi các xét nghiệm khác chưa xác định được nguyên nhân.

- Cách thực hiện:

+ Không cần nhịn đói, có thể thực hiện bất kỳ thời điểm nào trong ngày.

+ Chất đồng vận GnRH (Triptoreline): liều 2,5 mcg/kg (tối đa 100 mcg) tiêm dưới da.

+Lấy mẫu xét nghiệm



Mẫu

Trước tiêm

60 phút sau tiêm

120 phút sau tiêm

180 phút sau tiêm

LH

X

X

X

X

FSH

X

X

X

X

Estradiol

X (nếu là nữ)

-

-

-

Testosterone

X (nếu là nam)

-

-

-

(X: mẫu cần lấy)

+ Đọc kết quả: chẩn đoán trẻ dậy thì sớm trung ương khi đỉnh LH tăng > 5 UI/L, testosterone/ estradiol tăng trong ngưỡng dậy thì.

4.1. Chẩn đoán xác định dậy thì sớm trung ương:

- Xuất hiện những biểu hiện dậy thì ở những cơ quan sinh dục dưới 8 tuổi ở trẻ gái và dưới 9 tuổi ở trẻ trai.

- Tăng kích thước tinh hoàn hoặc tăng kích thước tuyến vú từ phân độ Tanner 2.

- LH tĩnh hoặc ngẫu nhiên: > 0,3 UI/L.

- Testosterone hoặc estradiol tăng so với tuổi.

- Tuổi xương tăng > 1 năm so với tuổi thật.

- Thử nghiệm kích thích GnRH dương tính.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

a. Dậy thì ngoại biên:

- Tinh hoàn nhỏ

- LH, FSH thấp, trong giới hạn trước dậy thì

- Testosterone hoặc estrogen tăng

- Thử nghiệm kích thích GnRH âm tính. b. Những thay đổi bình thường khác:

4.3. Phát triển sớm tuyến vú

- Tuyến vú phát triển đơn độc, không kèm theo triệu chứng dậy thì khác.

- Thường ở trẻ gái < 3 tuổi.

- 30% trẻ nhỏ có phát triển sớm tuyến vú từ lúc sanh.

- Các trẻ này nên được theo dõi mỗi 6 tháng vì có thể là biểu hiện đầu tiên của dậy thì sớm trung ương.

4.4. Phát triển lông mu sớm

- Xuất hiện lông mu không kèm theo các dấu hiệu dậy thì khác ở trẻ nhỏ hơn 7 tuổi.

- Tăng trưởng chiều cao bình thường.

- 17OHP, Testosterone, DHEAS và androstenendione: bình thường.

- Tuổi xương bình thường.

- Tái khám mỗi 3- 6 tháng.

4.5. Nang buồng trứng

- Có thể có biểu hiện do tăng tiết oestrogen thoáng qua: tuyến vú to, xuất huyết âm đạo.

- LH, FSH thấp, trong giới hạn trước dậy thì.

- Thường biến mất sau 1 đến 3 tháng.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Mục tiêu điều trị:

Làm giảm hoặc ngừng sự phát triển các đặc tính dậy thì và sự trưởng thành của xương để cải thiện chiều cao ở tuổi trưởng thành.

5.2. Nguyên tắc điều trị:

- Điều trị nguyên nhân khi có nguyên nhân. Đặc biệt harmatome hạ đồi kích thước nhỏ < 3mm, không biến chứng xem xét chỉ định dùng thuốc ức chế tiết GnRH.

- Dùng thuốc ức chế tiết GnRH trong các trường hợp dậy thì sớm trung ương nguyên phát.

5.3. Thuốc ức chế tiết GnRH:

- Liều dùng:

+ Trẻ > 20kg: Triptoreline 3,75mg/ống 1 ống tiêm bắp mỗi 4 tuần.

+ Trẻ < 20kg: Triptoreline 3,75mg/ống 1/2 ống tiêm bắp mỗi 4 tuần.

5.4. Theo dõi

Đánh giá lại các thay đổi về đặc tính dậy thì mỗi 3-6 tháng:

+ Cân nặng, chiều cao, tốc độ tăng trưởng, BMI

+ Kích thước tuyến vú, thể tích tinh hoàn, lông mu.

+ LH, estrogen, testosterone

- Đánh giá lại tuổi xương sau 6 tháng đầu điều trị, và sau đó là mỗi năm.

- Tác dụng phụ.

- Chỉ định ngưng thuốc:

+ Tuổi thực từ 10,5 đến 11,5 tuổi hoặc tuổi xương đủ 12 tuổi.

+ Có tác dụng phụ

- Sau khi ngừng thuốc:

+ Các đặc tính sinh dục sẽ phát triển trở lại trong vài tháng.

+ Trẻ gái: kinh nguyệt bắt đầu hoặc sẽ có trở lại sau 12 đến 18 tháng, vẫn có sự rụng trứng và mang thai như các trẻ khác.

+ Trẻ trai: vẫn có sự sản xuất tinh trùng bình thường.

TIẾP CẬN TRẺ CHẬM TĂNG TRƯỞNG CHIỀU CAO VÀ ĐIỀU TRỊ TRẺ CHẬM TĂNG TRƯỞNG DO THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG

1. KHÁI NIỆM

- Chậm tăng trưởng chiều cao là vấn đề nội tiết phổ biến trong nhi khoa, được định nghĩa khi chiều cao dưới -2SDS so với quần thể tham khảo cùng tuổi giới, chủng tộc.

- Tình trạng chậm tăng trưởng chiều cao có thể cải thiện khi điều trị bằng GH gặp trong: Hội chứng Turner, thiếu hormon tăng trưởng đơn thuần, hội chứng Prader Willi, suy thận mạn tính, chậm phát triển so với tuổi thai, lùn không rõ nguyên nhân.

2. TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN TRẺ CHẬM TĂNG TRƯỞNG CHIỀU CAO

- Để đánh giá một trẻ chậm tăng trưởng chiều cao phải bắt đầu từ tiền sử của bệnh nhân: tiền sử bệnh tật, tiền sử gia đình, và những thăm khám lâm sàng cẩn thận bao gồm các biểu hiện về ngoại hình, tỷ lệ phân bố các phần của cơ thể, và tình trạng dậy thì. Đặc biệt chú ý đến khả năng bố mẹ kết hôn cùng huyết thống, thời gian dậy thì của bố mẹ cũng như chiều cao của các thành viên trong gia đình ở thế hệ thứ nhất và thứ hai. Tiền sử sinh đẻ để phát hiện những bất thường về tăng trưởng trong giai đoạn bào thai, những bất thường trong giai đoạn chu sinh cùng với những tiền sử bệnh tật, phát hiện những dấu hiệu triệu chứng của những bệnh mạn tính, tiền sử dùng thuốc, tình trạng dinh dưỡng, và phát triển tâm lý và nhận thức của trẻ. Cần phải đánh giá các vấn đề về nhận thức của trẻ và bố mẹ.

- Để đánh giá trẻ dưới 5 tuổi, TCYTTG( tổ chức y tế thế giới) khuyến cáo sử dụng biểu đồ tăng trưởng mới được xuất bản gần đây. Để đánh giá trẻ lớn hơn, nên sử dụng biểu đồ tăng trưởng đặc trưng cho quần thể và chủng tộc. Đối với những trẻ được nhận làm con nuôi từ các nước đang phát triển, nên sử dụng biểu đồ tăng trưởng của đất nước sinh ra thế hệ đầu tiên.

- Thăm khám lâm sàng và đánh giá mức độ chậm tăng trưởng dựa vào: chiều cao đứng, chiều dài nằm( < 2 tuổi), vòng cánh tay, chiều cao ngồi, tỷ lệ thân trên-thân dưới, chỉ số khối cơ thể, và đối với trẻ dưới 4 tuổi cần đo vòng đầu. Các biểu hiện bộ mặt bất thường có thể chỉ ra các hội chứng, dấu hiệu của bệnh mạn tính hoặc bệnh nội tiết.

- Các xét nghiệm sàng lọc và xét nghiệm để chẩn đoán:

+ Công thức máu, creatinine, điện giải đồ, bicarbonate, can xi, phospho, phosphatase kiềm, albumin, TSH, FT4, GH và IGF1.

+ Nhiễm sắc thể cần được chỉ định ở những trẻ gái bị lùn chưa giải thích được nguyên nhân và những trẻ trai bị lùn có kèm theo bất thường giới tính.

+ Chụp X quang tuổi xương và phải được đọc bởi bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm. chụp hệ thống xương ở những trẻ có nghi ngờ loạn sản xương như những trường hợp có bất thường tỷ lệ các phần của cơ thể, hoặc những trẻ có SDS chiều cao dưới chiều cao trung bình của bố mẹ và phải được các bác sỹ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh đọc.

3.NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ

- Điều trị nguyên nhân, khi giải quyết được nguyên nhân thì chiều cao sẽ cải thiện.

- GH được chỉ định khi:

+ Thiếu GH

+ Hội chứng Turner

+ Hội chứng Prader Willi

+ Trẻ nhỏ so với tuổi thai và không tăng trưởng kịp trẻ cùng tuổi, giới lúc 2 tuổi

+ Suy thận mạn

+ Lùn không rõ nguyên nhân

+ Hội chứng Noonan

+ Đột biến gen SHOX trên nhiễm sắc thể X

Chậm tăng trưởng chiều cao do thiếu hụt hormon tăng trưởng (GHD)

Thiếu hụt hormone tăng trưởng là một trong các rối loạn nội tiết phổ biến nhất biểu hiện bằng tình trạng lùn. Khoảng 25% trẻ có chiều cao < -3 SDS bị thiếu hụt hormone tăng trưởng. Tần số gặp thiếu hormone tăng trưởng khoảng 1/3500 - 1/4000, thể nhẹ hơn có thể gặp với tỉ lệ mắc 1/2000.

1. Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng

Nguyên nhân phổ biến gây thiếu hormone tăng trưởng:

- Bẩm sinh: bất thường đường giữa trong thời kỳ bào thai: bất sản hoặc giảm sản tuyến yên, bất thường não trước.

- Mắc phải:

+ U vùng dưới đồi, u tuyến yên: craniopharyngioma, u tế bào mầm, u tuyến tùng.

+ Chấn thương: phẫu thuật, chấn thương sọ não.

+ Thâm nhiễm: Langerhans cell hyitiocytosis (LCH), lymphoma, bạch cầu cấp.

+ Nhiễm trùng: vi khuẩn, virus, nấm.

+ Chiếu xạ vùng sọ, vùng mũi họng và u vùng hốc mắt, vùng sọ, hoặc chiếu xạ vùng sọ trong bệnh bạch cầu cấp.

+ Suy tạm thời: tiền dậy thì, mất cảm xúc, suy giáp trạng.

+ Tự phát.

Hầu hết các trường hợp (50-70%) có thiếu hụt hormone tăng trưởng đơn thuần (IGHD) nhưng GHD cũng có thể là một trong những triệu chứng của thiếu hụt hormone tuyến yên kết hợp (CPHD) hoặc thiếu hụt nhiều hormone tuyến yên (MPHD).

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng:

Chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng đơn thuần thể nặng thường tương đối đơn giản. Các biểu hiện lâm sàng thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh hoặc trong những năm đầu sau đẻ, bao gồm:

Tiêu chuẩn lâm sàng:

+ Chiều cao < -2SD so với quần thể bình thường (loại trừ những nguyên nhân gây chậm tăng trưởng khác như: suy giáp bẩm sinh, bệnh mạn tính, hội chứng Turner).

+ Giảm sản vùng mặt giữa (tạo nên bộ mặt giống búp bê)

+ Tay và chân nhỏ

+ Dương vật nhỏ ở nam

+ Tiền sử gợi ý GHD: trong thời kỳ sơ sinh: vàng da kéo dài, hạ đường huyết sơ sinh, dương vật nhỏ, chấn thương sản khoa; chiếu xạ vùng sọ; chấn thương đầu hoặc nhiễm trùng thần kinh trung ương; bố mẹ kết hôn cùng huyết thống hoặc gia đình có người bị bệnh; bất thường vùng sọ mặt.

Tiêu chuẩn tăng trưởng

+ Lùn, chiều cao < 2SD (lùn nặng, chiều cao < 3SD)

+ Chiều cao < 1,5 SD so với chiều cao trung bình của bố mẹ

+ Chiều cao < 2SD và tốc độ tăng chiều cao trong 1 năm < 1,5 SD so với tuổi hoặc giảm SD chiều cao 0,5 SD trong 1 năm ở trẻ trên 2 tuổi

+ Trong trường hợp chưa lùn thì tốc độ tăng chiều cao < 2SD trong 1 năm

+ Các dấu hiệu chỉ điểm có tổn thương nội sọ

+ Dấu hiệu của thiếu hụt nhiều hormone tuyến yên

+ Các dấu hiệu, triệu chứng thời kỳ sơ sinh gợi ý GHD:

Cân nặng lúc sinh có đặc trưng là ở giới hạn thấp của bình thường, khẳng định vai trò hạn chế của GH trong tăng trưởng ở thời kỳ bào thai. Kết hợp với đẻ ngôi ngược hoặc ngôi mông có thể dẫn đến chấn thương sản khoa gây nên GHD, mặc dù người ta đã thừa nhận rằng biểu hiện ngôi ngược có thể là kết quả của GHD làm giảm sự di chuyển của bào thai.

Thể nhẹ hơn của GHD có thể không được nhận thấy cho đến khi trẻ lớn tuổi, và các biểu hiện lâm sàng khác cũng không rõ ràng ở giai đoạn này.

2.2. Cận lâm sàng:

+ Định lượng GH: ít có giá trị chẩn đoán nếu định lượng ở trạng thái tĩnh. Vì vậy cần phải làm các test động: Một số thuốc có tác dụng lên sự bài tiết GH thông qua tác dụng ức chế somatostatin hoặc kích thích GHRH đã được sử dụng để làm test. Những test này có thể được đánh giá dựa trên bản thân hormone GH hoặc các hormone khác của tuyến yên ví dụ [LHRH (GnRH) và TRH].

Các test động hay dùng để chẩn đoán GHD:

+ Test dung nạp insulin: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GHD, chỉ sử dụng ở những nơi có kinh nghiệm, đầy đủ các phương tiện cấp cứu, đội ngũ hồi sức chuyên nghiệp để xử lý kịp thời khi có biến chứng xảy ra. Không sử dụng test này cho trẻ nhỏ và trẻ có trọng lượng < 15kg.

+ Test vận động: đơn giản và rẻ tiền, tuy nhiên đáp ứng của GH phụ thuộc vào tiêu chuẩn vận động và thời gian vận động. Không có đáp ứng GH có thể xảy ra ở 1/3 trẻ tiền dậy thì bình thường.

+ Test glucagon: có thể sử dụng cho cả trẻ nhỏ

+ Test Arginine hoặc clonidine

Điều quan trọng là nên thận trọng lựa chọn test để áp dụng cho bệnh nhân. Những test này có thể chẩn đoán xác định GHD và những nguyên nhân khác gây chậm tăng trưởng có thể được loại trừ. Các test này nên được thực hiện ở những nơi có kinh nghiệm tiến hành và phân tích kết quả.

- Định lượng các yếu tố tăng trưởng: IGF1 có giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị

2.3. Chẩn đoán hình ảnh

- Tuổi xương chậm, mức độ chậm liên quan đến cả mức độ nặng và thời gian thiếu GH

- Chụp MRI tuyến yên và vùng dưới đồi có thể thấy:

+ Không có cuống tuyến yên

+ Giảm sản hoặc bất sản thùy trước tuyến yên

+ Không có hoặc lạc chỗ thùy sau tuyến yên

- Bệnh học dưới đây có thể được chú ý (kết hợp với khối u)

+ Tổn thương dạng khối ( ví dụ u sọ hầu)

+ Dầy cuống tuyến yên (trong thâm nhiễm bởi LCH)

+ Tuyến yên khổng lồ ( u nguyên bào thần kinh, u tuyến)

+ Hoặc kết hợp các bất thường khác

+ Bất thường cấu trúc đường giữa(thể chai, vách trong suốt)

+ Giảm sản thần kinh mắt

3. Điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng

Về phương diện lịch sử, GHD của bệnh nhân không được điều trị GH có chiều cao cuối cùng (FH) là 134 – 146 cm ở nam và 128 – 134 cm ở nữ. Khi điều trị GH thì FH cải thiện 8,7 – 10,7 cm ở nam và 7,7 – 9,5 cm ở nữ.

Liều GH khuyến cáo

- Liều GH khuyến cáo trong GHD là 23 – 39 mcg/kg/ngày (0,7- 1,0 mcg/m2/ngày), tiêm dưới da vào buổi tối hàng ngày.

- NICE (National Institute for Clinical Excellence) khuyến cáo: điều trị GH nên được đánh giá lại, và có thể dừng GH nếu đáp ứng kém với điều trị. Nên dừng điều trị khi đã đạt chiều cao cuối, ví dụ tốc độ tăng chiều cao < 2cm/năm và kết hợp với đóng đầu xương.

Tất cả bệnh nhân đã được điều trị GH nên được theo dõi trong thời gian dài.

Theo dõi:

Bệnh nhân điều trị GH phải được khám định kỳ 3-6 tháng/lần: kiểm tra sự tăng chiều cao và tốc độ tăng chiều cao để đánh giá đáp ứng với điều trị GH, theo dõi tác dụng phụ của GH.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. AACE. American association of clinical endocrinologists medical guidelinesforclinical prctice for growh hormone use in adults and children-2003 update. Endocrine practice vol 9 No.1 January/February 2003

2. GH research society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research Society. The Journal of clinical Endocrinology & Metabolism. Vol 85, No 11, 2000

3. Gary Butler, Jeremy Kirk. Peadiatric Endocrinology and Diabetes. Oxford specialist handbook in paediatrics 2011

4. ISS Consensus Workshop participants. (2008). Consensus Statement on the Diagnosis and treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. November 2008, 93(11):4210–4217

DI TRUYỀN Y HỌC VÀ CHĂM SÓC SỨC KHỎE BAN ĐẦU

1.CÁC ĐỐI TƯỢNG CẦN CHUYỂN ĐẾN DỊCH VỤ DI TRUYỀN LÂM SÀNG

Những lý do kinh điển của việc chuyển tuyến đến dịch vụ di truyền lâm sàng bao gồm:

- Tiền sử gia đình có bệnh di truyền: một người mà trong gia đình có tiền sử bệnh di truyền, họ muốn biết về nguy cơ của bản thân sẽ xuất hiện bệnh hoặc nguy cơ truyền bệnh cho con cái.

- Tiền sử gia đình có bệnh ung thư: một người lo lắng về tiền sử gia đình có bệnh ung thư và muốn biết liệu họ có nguy cơ cao mắc bệnh hay không và muốn thảo luận về các phương án để theo dõi.

- Chẩn đoán: một đứa trẻ có các vấn đề như: chậm phát triển tinh thần, khó khăn về tiếp thu học đường, các bất thường bẩm sinh (chẳng hạn: các bệnh tim bẩm sinh, điếc…) có thể được chuyển đến các dịch vụ di truyền lâm sàng nếu như nghi ngờ bệnh lý của trẻ có bản chất là bệnh di truyền.

- Các vấn đề liên quan đến xét nghiệm di truyền: ví dụ phân tích nhiễm sắc thể mà được chỉ định bởi bác sỹ nhi khoa, chuyên khoa hoặc đa khoa và kết quả là có bất thường hoặc được chẩn đoán có bệnh di truyền.

- Tư vấn về sinh sản: cha mẹ có trẻ mắc bệnh di truyền hoặc mắc bệnh mà có thể có nguyên nhân do di truyền mong muốn có lời khuyên về khả năng lặp lại bệnh lý đó ở lần mang thai tiếp theo.

- Chẩn đoán mới về bệnh di truyền ở bệnh nhân hoặc con cái bệnh nhân hoặc thành viên trong gia đình bệnh nhân.

- Vị thành niên hoặc người trưởng thành trẻ tuổi có vấn đề về di truyền được chẩn đoán lúc còn nhỏ tuổi và có thể được chuyển đến dịch vị di truyền lâm sàng để được giải thích về cơ sở di truyền của bệnh lý mà họ mắc, và thảo luận về nguy cơ cho thế hệ tiếp theo và các phương án để chẩn đoán trước sinh.

Tiền sử gia đình nghi có bệnh di truyền, chẳng hạn một bệnh xuất hiện quá một thành viên trong gia đình là lý do phổ biến nhất của việc chuyển tuyến đến dịch vụ di truyền. Tiền sử ung thư trong gia đình, đặc biệt ung thư vú và ruột cũng là lý do phổ biến của việc chuyển tuyến đến dịch vụ di truyền. Thống kê tại một trung tâm di truyền của Anh cho thấy có khoảng 27% được chuyển đến từ các cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu, 34% được chuyển đến từ các bác sỹ nhi khoa. Nhu cầu về lời khuyên di truyền tăng lên do nhận thức tăng lên về tầm quan trọng của di truyền trong các nguyên nhân gây bệnh.

2. CHUYỂN ĐẾN DỊCH VỤ DI TRUYỀN LÂM SÀNG TRƯỚC HOẶC TRONG KHI MANG THAI

Chuyển tuyến/chuyển viện nên được thực hiện cho các trường hợp:

+ Người phụ nữ mà lần mang thai trước có mắc bệnh di truyền.

+ Người phụ nữ mà tiền sử gia đình có mắc bệnh di truyền.

+ Khi bản thân người mẹ hoặc bạn đời có mắc bệnh di truyền.

+ Khi bản thân người mẹ hoặc bạn đời là người bình thường nhưng mang bất thường nhiễm sắc thể, chẳng hạn một chuyển đoạn.

+ Khi người phụ nữ uống thuốc hoặc chế phẩm nào đó mà có thể gây quái thai.

3. CHĂM SÓC SỨC KHỎE BAN ĐẦU – ĐIỂM CHUNG CỦA DI TRUYỀN LÂM SÀNG

Chẩn đoán chính xác có tầm quan trọng tối thượng:

Ví dụ: các thể khác nhau của “loạn dưỡng cơ” có quy luật di truyền khác nhau: trội nhiễm sắc thể thường, lặn nhiễm sắc thể thường, liên kết giới X, và di truyền ty thể. Tư vấn cho con cái và các thành viên khác sẽ phụ thuộc vào quy luật di truyền. Ví dụ: một bệnh di truyền lặn liên kết giới X như loạn dưỡng cơ Becker (BMD) có thể có triệu chứng giống như bệnh loạn dưỡng cơ lưng-tay (limb-girdle muscular dystrophy) di truyền lặn nhiễm sắc thể thường. Con gái của một bệnh nhân nam mắc BMD sẽ là người mang gen bệnh bắt buộc và có nguy cơ 1/2 truyền bệnh cho con trai trong tương lai, trong khi con gái của một bệnh nhân nam mắc bệnh loạn dưỡng cơ lưng-tay di truyền lặn nhiễm sắc thể thường sẽ có nguy cơ rất thấp (<1/200) cho con của họ (trừ khi người con gái này kết hôn cận huyết thống hoặc bạn đời của cô có tiền sử gia đình cũng mắc bệnh loạn dưỡng cơ lưng-chi).

Do vậy, khẳng định chẩn đoán chính xác là thiết yếu trước khi có lời khuyên về nguy cơ lặp lại hoặc nguy cơ cho gia đình, và thường đòi hỏi các tài liệu ban đầu như: bản báo cáo kết quả của đột biến, báo cáo về bệnh học.

Các dịch vụ di truyền phải có các tài liệu này một cách thường quy trước khi có lời khuyên di truyền đối với bệnh nhân và gia đình họ, điều đó để đảm bảo có lời khuyên di truyền chính xác.

4. TƯ VẤN DI TRUYỀN

Tư vấn di truyền được định nghĩa là „Quá trình mà trong đó các cá nhân hoặc những người có liên quan có nguy cơ về một bệnh di truyền mà có khả năng di truyền được khuyên về hậu quả của bệnh, khả năng xuất hiện bệnh hoặc truyền bệnh, và các biện pháp phòng, tránh hoặc cải thiện tình hình‟ (Harper 1998).

Hầu hết các bệnh nhân đến với dịch vụ di truyền lâm sàng để có các câu trả lời cho bốn câu hỏi đơn giản sau:

- Chẩn đoán là gì?

- Tại sao lại xuất hiện bệnh, ví dụ: cơ sở di truyền của bệnh là gì?

- Bệnh sẽ xuất hiện lại không, ví dụ: nguy cơ lặp lại? Hoặc nguy cơ đối với các thành viên khác trong gia đình?

- Nếu vậy, có thể làm gì để phòng tránh/giám sát nguy cơ đó, như chẩn đoán trước sinh.

Lời khuyên di truyền là „không trực tiếp‟, chẳng hạn: bệnh nhân sẽ không được khuyên về cách hành động phải theo. Một bệnh nhân/một cặp vợ chồng/gia đình cần để có lựa chọn về các giải pháp mà có thể thực hiện được đối với họ, chẳng hạn xét nghiệm di truyền hoặc được theo dõi lâu dài, họ sẽ được cung cấp các thông tin có liên quan cho phép họ đưa ra một chọn lựa và họ sẽ được giúp đỡ và hỗ trợ để thực hiện được quyết định của họ.



TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bradley-Smith G, Hope S, Firth HV, Hurst JA. Oxford handbook of Genetics. 2010. Oxford University Press. Oxford New York. 79-87.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ CẤP CỨU CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH

1. KHÁI NIỆM

- Các rối loạn chuyển hóa hoặc các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) gây nên bởi sự tắc nghẽn (một phần hoặc hoàn toàn) một con đường chuyển hóa thiết yếu của cơ thể. Nhóm bệnh lý này bao gồm rất nhiều các rối loạn khác nhau.

- Điều trị và giám sát các rối loạn chuyển hóa có thể rất phức tạp và nên có sự kết hợp chặt chẽ của các bác sỹ chuyên khoa về chuyển hóa.

- Hầu hết các rối loạn là di truyền lặn nhiễm sắc thể thường.

- Nhiều các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh biểu hiện ở tuổi sơ sinh hoặc sau đó một thời gian ngắn. bệnh nhân cũng có thể xuất hiện triệu chứng muộn hơn, hoặc biểu hiện bằng các đợt tái phát.

2. KHAI THÁC TIỀN SỬ VÀ BỆNH SỬ

- Tiền sử gia đình liên quan đến cha mẹ: cùng huyết thống? chủng tộc, tiền sử anh chị em ruột tử vong giai đoạn sơ sinh không giải thích được nguyên nhân, hoặc hội chứng chết đột ngột ở trẻ nhũ nhi…

- Các biểu hiện của rối loạn chuyển hóa ở các lứa tuổi khác nhau:

- Giai đoạn sơ sinh:

Bú kém, bỏ bú hoặc nôn

Giảm trương lực cơ

Bất thường hô hấp, ngừng thở

Bệnh não tiến triển hoặc co giật

Bệnh canh lâm sàng thường nhầm với nhiễm trùng nặng

- Ở trẻ lớn hơn:

Nôn mất nước nặng tái phát không giải thích được.

Các đợt giống như đột quỵ

Suy gan và thận cấp

Bệnh ly cơ tim

Bệnh lý não và co giật không giải thích được

- Các triệu chứng có thể âm thầm:

Chậm phát triển tinh thần hoặc thoái triển.

Bộ mặt thô bất thường hoặc bất thường xương.

Rối loạn tâm thần.

Bất thường về chuyển hóa sau một thay đổi về chế độ ăn: ví dụ sau khi chuyển sang chê đô ăn đặc, nhịn đói hoặc sau hoạt động thể lực gắng sức.

Thèm hoặc từ chối loại thức ăn nào đó.

3. ĐÁNH GIÁ

- Hệ thần kinh trung ương: kích thích, thay đổi tri giác, rối loạn cử động, giảm trương lực cơ, co giật, hôn mê.

- Các triệu chứng tiêu hóa: bú kém, nôn/mất nước, vàng da kéo dài.

- Chậm phát triển tinh thần, chậm nhận thức và chậm vận động hoặc thoái triển.

- Có toan chuyển hóa không?

- Có hạ đường mau không?

- Có xeton niệu không?

- Có tăng ammoniac máu không?

- Phát hiện các mùi bất thường : như mui đương c háy trong MSUD, mùi tất thôi trong isovaleric academia, mùi mốc trong phenylketonuria.

4. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ VÀ GIÁM SÁT

4.1. Bước 1: Các xét nghiệm cấp cứu cơ bản và xử trí ban đầu:

Tạm ngừng ăn các chất có xu hướng gây độc khi có bất thường về chuyển hóa (protein, chất béo, galactose, fructose).

- Thiết lập đường truyền tĩnh mạch và thu thấp bệnh phẩm máu xét nghiệm cấp cứu:

+ Đường máu, khí máu, ammoniac, lactate, điện giải đồ, công thức máu , CRP, CK, LDH, SGOT, SGPT, creatinine, ure, đông máu toàn bộ.

+ Bảo quản plasma để phân tích axit amin, acylcarnitine.

+ Thu thập và bảo quản giọt máu thấm trên giấy Guthrie, để khô tại trong điều kiện nhiệt độ phòng để phân tích axit amin và acylcarnitine và có thể chiết tách DNA khi cần.

- Thu thập nước tiểu:

+ Kiểm tra màu sắc, mùi.

+ Tổng phân tích (xeton, đường, protein, pH…).

+ Bảo quản nước tiểu thu thấp ở giai đoạn cấp của bệnh(nước tiểu tươi hoặc thấm trên giấy thấm khô ) cho các xét nghiệm như : phân tích axit hữu cơ , các xét nghiệm chuyển hóa khác.

- Nếu có chọc dịch não tủy  bảo quản dịch não tủy ở tủ âm ngay lập tức.

- Bắt đầu bằng truyền dung dịch glucose 10%, 150 ml/kg/ngày (10mg / kg / phút, khoảng 60 kcal/kg/ngày), bổ sung điện giải thích hợp. Bổ sung glucose với tốc độ này đảm bảo lượng đường được sản xuất bởi gan, và thông thường là đủ cho các bệnh lý giảm dung nạp khi đói như các bệnh dự trữ glycogen hoặc rối loạn chuyển hóa axit béo chuỗi trung gian. Nhưng không đủ cho các trường hợp có sự dị hóa trầm trọng như bệnh lý axit hữu cơ, thiếu hụt chu trình ure. Nhưng lại co xu hướng nguy hiểm cho các bệnh lý mitochondrial (đặc biệt khi thiếu hụt pyruvate dehydrogenase ) vì khi bổ xung glucose với tốc độ cao tăng toan chuyển hóa axit lactic . Lợi ích của truyền glucose tốc độ lớn có lợi ích nhiều hơn là nguy cơ nhưng phải kiểm tra đều đặn lactate và tình trạng cân bằng axit base.

- Các xét nghiệm bổ sung khi cần thiết: chẩn đoán hình ảnh sọ não, điện tâm đồ, siêu âm tim nếu cần.

- Các kết quả xét nghiệm cấp cứu nên có trong khoảng từ 30-60 phút. Tại thời điểm này sẽ quyết định các xét nghiệm chuyên sâu và điều trị bổ sung.

4.2. Bước 2: Điều trị và chỉ định các xét nghiệm tiếp theo dựa trên kết quả các xét nghiệm ban đầu:

- Nếu các xét nghiệm cấp cứu có bất thường -> chẩn đoán và điều trị theo hướng phù hợp với các bất thường (được giới thiệu ở các phân riêng):

+ Hạ đường máu.

+ Tăng ammoniac máu.

+ Toan chuyển hóa.

+ Tăng lactate máu.

+ Bệnh lý gan nặng.

Nguyên tắc:

- Đảm bảo năng lượng cần thiết cho mỗi lứa tuổi và cân nặng để tránh dị hóa (ví dụ: truyền dung dịch glucose 10% khi nghi ngờ thiếu hụt chu trình urea , bệnh lý axit amin, axit hữu cơ mau).

- Các thuốc đường tĩnh mạch có tác dụng thải độc hoặc bổ xung các chất chuyển hóa thiếu được sử dụng theo các chỉ định cụ thể ở bang 2 (ví dụ: carnitine, arginine, Na-benzoate, vitamine…)

- Lọc máu tại điều trị tích cực có thể được chỉ định nếu tình trạng bệnh nhân xấu đi nhanh do tích tụ các chất chuyển hóa gây độc.

- Nếu các kết quả xét nghiệm cấp cứu ban đầu không có bất thường để định hướng chẩn đoán nhưng vẫn có khả năng mắc RLCHBS:

+ Tiếp tục truyền dung dịch glucose

+ Xem xét lại tiền sử, bệnh sử và các dấu hiệu lâm sàng. Hội chẩn với bác sỹ chuyên khoa (có thể qua điện thoại)

+ Sau khi thảo luận, gửi bệnh phẩm để xét nghiệm chuyển hóa đặc hiệu (kết quả nên có trong vòng 24-48 giờ đối với các bệnh RLCHBS có khả năng điều trị.

Giọt máu thấm khô để phân tích acylcarnitine và axit amin Bệnh phẩm plasma để phân tích axit amin và acylcarnitine Bệnh phẩm nước tiểu để xét nghiệm axit hữu cơ

+ Giám sát điện giải đồ , glucose, lactate, tình trạng toan kiềm (duy trì Na máu > 135 mmol/l để tránh phù não)

Bảng 1. Phân tích các kết quả của các xét nghiệm cấp cứu trong chẩn đoán các RLCHBS

Các nhóm bệnh RLCHBS

pH

Glucose

Xetone

Amoniac máu

Thiếu hụt chu trình ure

bt hoặc



bt

bt



Các bệnh axit hữu cơ máu



, bt hoặc



bt hoặc





Thiếu hụt giáng hóa xeton, MSUD

bt hoặc



bt hoặc 



bt

Thiếu hụt oxy hóa axit béo

Bt hoặc



bt hoặc 

bt hoặc



bt hoặc 

Cường insulin máu

Bt



bt

bt hoặc 

Suy thượng thận, suy tuyến yên

bt hoặc







bt

bt; bình thường; MSUD = maple syrup urine disease.

Bảng 2. Các thuốc sử dụng trong cấp cứu các RLCHBS



Thuốc

Chỉ định

Liều lượng

Tĩnh mạch

Uống

L-Carnitine

Các bệnh axit hữu cơ máu; thiếu hụt vận chuyển carnitine; RLCH axit béo chuỗi trung gian, các bệnh mitochondrial

Tiêm tĩnh mạch (chỉ dùng cho bệnh lý axit hữu cơ máu): 50 mg/kg, sau đó 100 mg/kg/ngày truyền liên tục hoặc uống

X

X

L-Arginine-HCl

Tăng ammoniac máu

Tiêm máy 2 mmol (350 mg)/kg trong 90 phút, sau đó duy trì 2-4 mmol (350-700 mg)/kg/ngày

X




Na-Benzoate

Tăng ammoniac máu

Tiêm máy 250 mg/kg trong 2 giơ, sau đó duy trì 250 mg/kg/ngày

X




Na- phenylbutyrate

Tăng ammoniac máu

250 mg/kg/ngày (uống, chia 3 lần/ngày)




X

Carbamylglutam ate

Tăng ammoniac máu

100 mg/kg/ngày (uống, chia 3 lần/ngày)




X

Hydroxocobala min (B12)

Methylmolonic academia; rối loạn chuyển hóa cobalamin, thiếu hụt transcobalamin II; RLCH homocysteine

1 mg/ngày (Tĩnh mạch hoặc tiêm bắp; 1 lần/ngày)

X




Biotin (vitamin H)

Thiếu hụt biotinidase; toan lactate

10-15 mg/ngày (uống 1 lần/ngày)




X

Riboflavin (Vitamine B2)

Glutaric academia typ II

150 mg/ngày (I.V.; chia 3 lần/ngày)

X




Thiamine (vitamin B1)

Toan lactate

Tư 0-3 tuổi: 150 mg/ngày, > 3 tuổi 300 mg/ngày; (I.V., chia 3 lần/ngày)

X




Pyridoxine

(vitamin B6)



Co giật đáp ứng với vitamin B6;

RLCH homocysteine



100 mg

100 -500 mg/ngày (I.V., 1 liều/ngày)



X

X

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zschocke J, Hoffmann GF. Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication. In: Vademecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism. Milupa Metabolic Germany, 2011: 1-4; and 174.

2. William L. Nyhan. Metabolic emergency. In: Hoffmann GH, Zschocke J, Nyhan WL. (eds) Inherited metabolic diseases: A clinical approach. Springer London New York, 2010: 25-34

HẠ ĐƯỜNG MÁU TRONG CÁC RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH

1. ĐỊNH NGHĨA

Glucose máu < 2,6 mmol/l (45 mg/dl) ở tất cả các tuổi

Chú ý nồng độ glucose máu 1 mmol/l = 18 mg/dl

10 mg/dl = 0,55 mmol/l

Yếu tố cần lưu tâm:

- Ở tuổi sơ sinh: bằng chứng của các nguyên nhân không phải chuyển hóa

- Bệnh sử: lưu ý hạ đường máu xuất hiện bao lâu sau bữa ăn cuối (hạ đường máu sau ăn, sau nhịn đói), các thuốc, vận động

- Thăm khám: gan to, suy gan hay xơ gan, dương vật nhỏ, xạm da, lùn?

- Nhu cầu glucose: > 10 mg/kg/phút cho thấy có cường insulin (thoáng qua hay vĩnh viễn, trừ khi có mất một cách rõ ràng (ví dụ: qua thận)

- Loại trừ (ở trẻ sơ sinh): nhiễm trùng máu, bệnh toàn thân nặng, nhỏ so với tuổi thai, mẹ tiểu đường

2. CÁC XÉT NGHIỆM TRONG LÚC HẠ ĐƯỜNG MÁU CÓ TRIỆU CHỨNG

Các xét nghiệm thích hợp phải được tiến hành trong lúc bệnh nhân có hạ đường máu triệu chứng để xác định nguyên nhân nếu không nhiều chẩn đoán sẽ bị bỏ sót.

2.1. Các xét nghiệm thiết yếu:

- Axit béo tự do + 3-hydroxybutyrate (huyết thanh hoặc huyết tương); xeton (que nhúng). Tăng rõ các axit béo tự do chứng tỏ đang phân hủy lipid và hạ đường máu kết hợp với trạng thái phản ứng với đói. Trong tình huống này, giá trị (thấp) “bình thường” của xeton máu (3-hydroxybutyrate là đủ) thì rất gợi ý một rối loạn oxy hóa axit béo hoặc tổng hợp xeton.

- Acylcarnitine (giọt máu thấm khô hoặc huyết tương): xét nghiệm này để chẩn đoán hầu hết (nhưng không phải tất cả) các rối loạn oxy hóa axit béo và các bệnh lý axit hữu cơ máu khác nhau.

- Hormone (huyết thanh): insulin (bình thường insulin bị ức chế hoàn toàn khi đường máu < 2,6 mmol/l [45 mg/dl]), cortisol (bình thường > 270 nmol/l).

- Lactate (máu, ống NaF): nếu tăng thì chứng tỏ có sự phá hủy gan hoặc giảm phân giải glycogen/tân tạo đường nhưng cũng có thể có sau cơn co giật hoặc khó lấy máu xét nghiệm.

- Một ống dư ra (huyết thanh hoặc huyết tương) cho các xét mà quên làm hoặc thất lạc.

- Axit hữu cơ (niệu):  nhiều các rối loạn chuyển hóa gây hạ đường máu.

2.2. Các xét nghiệm khác:

- Khí máu, công thức máu, CRP, điện giải đồ, phosphate, chức năng gan/thận, CK, axit uric, triglyceride, tình trạng carnitine, hormone tăng trưởng

- Amonia (ống máu chống đông EDTA)  ví dụ trong phá hủy gan hoặc thiếu hụt glutamate dehydrogenase cường insulin

- Axit amin (huyết tương)

- Cân nhắc các xét nghiệm độc chất

- C-peptide

3. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

- Hạ đường máu ở trẻ đẻ non thường do vấn đề thích nghi và có thể không cần tiến hành nhiều các xét nghiệm.

- Nguyên nhân thường gặp nhất của hạ đường máu dai dẳng ở trẻ sơ sinh là do rối loạn hormone ví dụ: cường insulin hoặc suy tuyến yên.

- Hạ đường máu do cường insulin kết hợp với nồng độ thấp của các axit béo tự do và thể xeton do ức chế phân hủy lipid.

- Các rối loạn về điều hòa (ví dụ: hạ đường máu tăng xeton, bệnh dự trữ glycogen type III, suy yên sau năm đầu của cuộc sống) gây nên hạ đường máu và sinh xeton rất mạnh một cách đặc biệt.

- Các thiếu hụt sử dụng axit béo (vận chuyển carnitine, oxy hóa axit béo, tạo xeton) được đặc trưng bởi hạ đường máu, tăng nồng độ các axit béo tự do và thể xeton thấp trong thời gian dị hóa lipid.

- Khiếm khuyết tân tạo đường (ví dụ: bệnh dự trữ glycogen type I) có hạ đường máu nặng kết hợp với toan lactate, thể xeton có thể thấp hoặc tăng.



Xeton “bình thường” (thấp) hoặc tăng không đáng kể

Axit béo tự do thấp: cường insulin,  giảm các hormone điều hòa ngược







Các axit béo tự do tăng rất cao: rối loạn oxy hóa axit béo và sinh xeton

Xeton tăng cao




“hạ đường máu tăng xeton”, các bệnh axit hữu cơ máu,  các hormone điều hòa ngược (sau năm đầu của cuộc sống), các bệnh dự trữ glycogen type III và 0, khiếm khuyết phân giải xeton

Lactate tăng (>2 mmol/l)

Không có gan to

Các bệnh axit hữu cơ máu, khiếm khuyết ly giải thể xeton, khiếm khuyết chuỗi hô hấp tế bào, các rối loạn oxy hóa axit béo chuỗi dài (đặc biệt LCHAD)




Gan to đơn thuần

Các bệnh dự trữ glycogen, các khiếm khuyết tân tạo đường

Bệnh lý gan




Không dung nạp fructose, khiếm khuyết chuỗi hô hấp tế bào, các rối loạn oxy hóa axit béo chuỗi dài, tyrosinaemia type I

4. ĐIỀU TRỊ

- Truyền glucose TM 7-10 mg/kg/phút (glucose 10%: 110 – 150 ml/kg/ngày), giữ đường máu  5,5 mmol/l (100 mg/dl).

Nếu cần tiêm TM thì không nên tiêm quá 200 mg/kg (glucose 20%:1ml/kg)

- Khi có các kết quả xét nghiệm đặc hiệu thì điều trị nguyên nhân cho thích hợp

- Khi nhu cầu cao truyền glucose > 10 mg/kg/phút hoặc insulin không bị ức chế hoàn toàn tại thời điểm có hạ đường máu thì chứng tỏ có bất thường và gợi ý nguyên nhân là cường insulin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zschocke J, Hoffmann GF. Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication. In: Vademecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism. Milupa Metabolic Germany, 2011: 5-6.

2. William L. Nyhan. Metabolic emergency. In: Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL. (eds) Inherited metabolic diseases: A clinical approach. Springer London New York, 2010: 25-34

3. Grunewald S, Davison J, Martinelli D, Duran M and Dionisi-Vici C. Emergency diagnosis procedures and emergency treatment. In: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. (eds) Physician‟s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer London New York, 2014: 714

TOAN CHUYỂN HÓA VÀ TOAN XETON TRONG CÁC BỆNH RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH

1. ĐỊNH NGHĨA



Các trị số bình thường:

pH 37-7,43




PaO2 70-100 mmHg (9,3-13,3kPa)

PaCO2 27-40 mmHg (3,6-5,3 kPa)

HCO3- (động mạch) 21-28 mmol/l





Khoảng chống anion = [Na+]-[Cl- + HCO3-]

Toan chuyển hóa được đặc trưng bởi giảm pH, HCO3-PaCO2.

2. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT



Toan chuyển hóa do

Các triệu chứng cổ điển

Mất bicarbonate qua thận

Khoảng chống anion bình thường, tăng Cl-, pH niệu >5 (kèm theo toan chuyển hóa); hội chứng Fanconi thận: các dấu hiệu thêm vào của rối loạn chức năng ống thận ( đường niệu, các chất căn bản giảm, phosphate, axit amin)

Mất bicarbonate qua ruột

Ỉa chảy, khoảng chống anion bình thường, tăng Cl- , pH niệu có thể tăng do hạ kali máu và tăng thứ phát ammonium niệu

Axit hữu cơ (như: lactate,xeton)

Khoảng chống anion tăng

3. CÁC NGUYÊN NHÂN THẬN CỦA TOAN CHUYỂN HÓA

3.1. Là biểu hiện của:

- Các dạng khác nhau của toan ống thận tiên phát (=RTA, các dạng di truyền khác nhau)

- Bệnh Fanconi-Bickel (glycogenosis type XI do thiếu hụt glucose transporter Glut2; gây nên toan ống thận, axit amin niệu, phosphate niệu, glucose niệu, hạ đường máu lúc đói).

- Hội chứng Lowe (hội chứng thận não mắt: toan ống thận, đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, giảm trương lực cơ)

- Osteopetrosis (toan ống thận, thay đổi đặc hiệu ở xương)

- Cystinosis

3.2. Là triệu chứng kèm theo của:

- Tyrosinaemia type I

- Không dung nạp fructose di truyền

- Bệnh dự trữ glycogen type I (glycogen storage disease type I)

- Các bệnh mitochondrial

- Bệnh axit methylmalonic máu (phá hủy thận mạn tính)

4. TOAN CHUYỂN HÓA DO TÍCH TỤ CÁC ANION HỮU CƠ

Khoảng chống anion tăng > 16 mmol/l

4.1. Các nguyên nhân mắc phải

- Nhiễm trùng nặng, nhiễm khuẩn máu

- Tình trạng giáng hóa quá mức

- Thiếu oxy tổ chức

- Mất nước

- Ngộ độc

4.2. Các xét nghiệm

- Lactate máu

- Xeton máu (3-hydroxybutyrate)

- Axit hữu cơ niệu

- Axit amin máu

- Tình trạng carnitine (tự do và toàn phần)

- Acylcarnitine (giọt máu thấm khô)

4.3. Chẩn đoán phân biệt các rối loạn chuyển hóa tiên phát

Xeton

Lactate

Các axit hữu cơ khác

Glucose máu

NH3

Gợi ý chẩn đoán

+-++

(n-) ++

++

Khác nhau

n-

Bệnh axit hữu cơ máu (methylmalonic, propionic, isovaleric)

+++

n

++

Khác nhau

n-

Thiếu Oxothiolase

+++

n-

++

tăng

Thấp

Tiểu đường

n-++

+++

Khác nhau

Khác nhau

n-

Các bệnh chuỗi hô hấp tế bào, thiếu pyruvat dehydrogenase

n-++

++

Khác nhau

Thấp

n

Các rối loạn tân tạo đường hoặc dự trữ glycogen

Thấp

n-++

+

Thấp

n-

Các thiếu hụt oxi hóa axit béo

n: bình thường

5. SINH THỂ XETON

Sinh xeton là đáp ứng sinh lý của tình trạng đói, dị hóa hoặc chế độ ăn sinh xeton. Ở một số trẻ, sinh xeton kết hợp với buồn nôn và nôn; nôn “xeton máu” ở trẻ bú mẹ có đường máu bình thường thì hiếm và gây nên bởi rối loạn chuyển hóa tiên phát. Sinh xeton dai dẳng ở các trường hợp hiếm là chỉ báo có thiếu hụt giáng hóa xeton. Sinh xeton kết hợp với các bất thường chuyển hóa khác thường gặp trong các rối loạn tổn thương chuyển hóa ty thể (đặc biệt các bệnh axit hữu cơ máu nhưng cũng gặp trong các rối loạn chuỗi hô hấp tế bào). Chẩn đoán phân biệt bao gồm tiểu đường. Xeton niệu ở trẻ sơ sinh thường là dấu hiệu chỉ điểm của rối loạn chuyển hóa tiên phát.

Sinh xeton kết hợp với hạ đường máu lúc đói do rối loạn điều hòa lành tính được phát hiện như sự đa dạng bình thường ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ nhưng có thể là dấu hiệu chỉ điểm của suy thượng thận hoặc các bệnh dự trữ glycogen type 0. Sinh xeton sau ăn và toan lactate kết hợp với hạ đường máu lúc đói và gan to có thể là chỉ điểm của bệnh dự trữ glycogen type III hoặc các thể khác.



TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zschocke J, Hoffmann GF. Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication. In: Vademecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism. Milupa Metabolic Germany, 2011: 10-11.

2. William L. Nyhan. Metabolic emergency. In: Hoffmann GH, Zschocke J, Nyhan WL. (eds) Inherited metabolic diseases: A clinical approach. Springer London New York, 2010: 25-34.

BỆNH THIẾU HỤT ENZYME BETA – KETOTHIOLASE

Bệnh thiếu hụt enzyme beta-ketothiolase hay còn gọi là enzyme Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (T2 hay Acetyl CoA acetyltranferase 1) là do đột biến gen ACAT1 (T2) nằm trên nhiễm sắc thể 11q22.3-q23. Trên thế giới bệnh được phát hiện lần đầu vào năm 1971 bởi Daum RS và phân lập được gen gây bệnh vào năm 1990 bởi Fukao T.

Thiếu hụt enzyme này gây tổn thương sự giáng hóa và tổng hợp xeton ở trong tế bào gan, cũng như xúc tác quá trình giáng hóa của 2-methylacetoacetyl- CoA thành propionylCoA và acetylCoA trong quá trình chuyển hóa của isoleucine. Dẫn tới tăng bài tiết qua nước tiểu 2-methyl-3-hydroxybutyrate, 2- methylacetoacetate và tiglylglycine (các chất chuyển hóa trung gian của isoleucine).

Đây là bệnh lý hiếm gặp, cho tới nay có khoảng trên 100 ca bệnh được báo cáo trên toàn thế giới. Trong khi đó, Việt Nam đã có 35 ca được chẩn đoán.

1. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Bệnh thường khởi phát sau khi cơ thể có các stress như nhiễm trùng, viêm ruột, tiêu chảy, hoặc ăn quá nhiều protein.

Bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng hay gặp nhất là độ tuổi 5 tháng đến 24 tháng.

Bệnh được đặc trưng bởi những đợt nhiễm toan xeton và không có triệu chứng lâm sàng giữa các cơn cấp nhiễm toan.

Biểu hiện lâm sàng của các cơn nhiễm toan xeton cấp là nôn, ỉa chảy, mất nước, thở nhanh, li bì rồi dẫn tới hôn mê. Một số trường hợp có co giật, giật cơ sau hôn mê.

2. BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM

- Khí máu: Toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion, pH thường rất thấp dưới 7.

- Xeton niệu.

- Đường máu: Đa dạng, có thể thấp, bình thường hoặc tăng.

- Amoniac máu: có thể gặp tăng nhẹ.

- Lactat máu: đa số bình thường.

- Định lượng acid hữu cơ niệu bằng phương pháp GC-MS: tăng 2-methyl-3-hydroxybutyrate, tiglyglycine, 2-methyl–acetoacetate.

- Phân tích acylcarnitine máu bằng Tandem Mass: tăng C5:C1 và C5-OH.

- Đo hoạt độ enzyme: giảm hoạt độ enzyme T2.

- Phân tích phân tử phát hiện đột biến gen T2.

- MRI sọ não: tăng tín hiệu T2 đối xứng 2 bên bao trong và vùng tay sau.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

- Biểu hiện lâm sàng của các cơn nhiễm toan xeton cấp xen kẽ các thời kỳ không có triệu chứng.

- Tăng 2-methyl-3-hydroxybutyrate, tiglyglycine, 2-methyl–acetoacetate niệu.

- Giảm hoạt độ enzyme T2.

- Đột biến gen T2

3.2. Chẩn đoán phân biệt:

- Nhiễm toan xe ton tiểu đường: đường máu tăng, HbA1C tăng.

- Nhiễm toan ống thận: khoảng trống anion không tăng, không có xeton niệu.

- Bệnh thiếu enzyme SCOT (succinyl-CoA: 3-ketoacid-CoA tranferase): xeton niệu kéo dài ngay cả sau khi không còn triệu chứng lâm sàng và sau ăn, không có tăng 2-methyl-3-hydroxybutyrate, tiglyglycine, 2-methyl–acetoacetate niệu.

- Thiếu hụt tổng hợp Glycogen và Glucose: không có tăng 2-methyl-3- hydroxybutyrate, tiglyglycine, 2-methyl–acetoacetate niệu.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị cơn cấp

- Truyền dung dịch Glucose tốc độ cao:10mg/kg/phút.

- Tạm nhịn ăn trong 24 giờ. Sau đó bắt đầu ăn lại khi khí máu và xeton niệu bình thường.

- L-carnitine: 50-100 mg/kg/ngày.

- Bù nước, cân bằng điện giải.

- Bù toan khi PH < 7,1: 1mmol/kg/10 phút.

- Kiểm tra khí máu, điện giải đồ, xeton niệu 3 tiếng/lần trong 24 giờ đầu.

4.2. Điều trị lâu dài

- Chế độ ăn hạn chế protein tùy thuộc từng bệnh nhân.

- L-carnitine: 50mg/kg/ngày.

- Tư vấn để phát hiện các triệu chứng của cơn cấp và nguy cơ xuất hiện cơn cấp.

5. TIÊN LƯỢNG

Bệnh có tiên lượng tốt nếu được phát hiện và điều trị kịp thời.



TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Fukao T, 2004. Beta-ketothiolase deficiency. Orphanet encyclopedia, Sep 2004.

2. Jorn Oliver Sass, 2011. Inborn errors of ketogenesis and ketone body ultilization. J Inherit Metab Dis. 2012;35(1):23-8

3. Fukao T, Mitchell G, Sass JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y. Ketone body metabolism and its defects. J Inherit Metab Dis. 2014;37(4):541-51.

TĂNG AMONIAC MÁU

1. ĐỊNH NGHĨA

Trị số NH3 bình thường và bệnh lý như sau:

Tuổi sơ sinh:

Khỏe mạnh

< 110 µmol/l




Ốm

cao đến 180 µmol/l




Nghi ngờ rối loạn chuyển hóa bẩm sinh > 200 µmol/l

Sau giai đoạn sơ sinh:

50-80 µmol/l







Nghi ngờ bệnh chuyển hóa

> 100 µmol/l

Chú ý nồng độ NH3 µmol/l = µg/dl x 0,59

Cách thu thập mẫu bệnh phẩm máu cho xét nghiệm NH3: Máu tĩnh mạch hoặc động mạch, chảy tự do, không nặn, được lưu trữ trong hộp đá và phân tích ngay lập tức.

Nồng độ NH3 trong các mô cao gấp 10 lần trong máu. Tăng giả ammoniac thường gặp.

Điều thiết yếu là phải định lượng ammoniac sớm ở tất cả các trẻ ốm có nghi ngờ rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, nếu không trẻ sẽ bị bỏ sót chẩn đoán và trẻ sẽ không được điều trị một cách có hiệu quả. Nếu không có khả năng thu thập mẫu bệnh phẩm đạt chất lượng thì cũng vẫn định lượng ammoniac máu và xét nghiệm lại với mẫu bệnh phẩm chất lượng tốt hơn nếu kết quả có tăng ammoniac máu.

2. NGUYÊN NHÂN

2.1. Các rối loạn chu trình urea:

là nguyên nhân phổ biến nhất của tăng ammoniac máu nặng, biểu hiện bằng bệnh não tiến triển hoặc bệnh não tái phát mạn tính. Khởi đầu, triệu chứng có thể kết hợp với kiềm hô hấp (hậu quả tác động lên trung tâm của tăng ammoniac máu) nhưng có thể xuất hiện kiềm chuyển hóa hoặc toan chuyển hóa. Khoảng thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng ban đầu đến khi não bị phá hủy không hồi phục được là ngắn do đó điều trị sớm và hiệu quả là cực kỳ quan trọng.

2.2. Các bệnh axit hữu cơ máu và các khiếm khuyết quá trình oxy hóa axit béo chuỗi dài (ví dụ: propionic máu). Khoảng 30% các trường hợp tăng ammoniac máu nặng ở trẻ sơ sinh: tắc nghẽn tổng hợp urea do thiếu hụt acetyl-CoA (cần thiết để tổng hợp N-acetylglutamate) và ức chế NAGS bởi các axit hữu cơ.

Thường kết hợp với toan chuyển hóa (lactic) ở giai đoạn sớm (chú ý: đôi khi kiềm hóa là do nôn hoặc do tăng ammoniac máu). Mức độ tăng ammoniac không cho phép chẩn đoán phân biệt giữa thiếu hụt chu trình urea và bệnh lý axit hữu cơ máu. Nhìn chung glutamine không tăng trong các bệnh axit hữu cơ máu hoặc các rối loạn oxy hóa axit béo.

2.3. Hội chứng tăng ammoniac máu – cường insulin (hyperinsulinism- hyperammonaemia: HIHA; thiếu hụt glutamate dehydrogenase): giá trị NH3 hiếm khi trên 200 µmol/l

2.4. Suy gan nặng (chú ý: tăng transaminase hoặc giảm PTT có thể gặp trong thiếu hụt chu trình urea).

2.5. Tăng ammoniac máu thoáng qua do mở các ống tĩnh mạch, đặc biệt ở sơ sinh có hội chứng hô hấp nguy kịch – tỷ số Gln/NH3 < 1,6 µmol/ µmol

2.6. Hoạt động cơ tăng lên trong khi hô hấp hỗ trợ, hội chứng hô hấp nguy kịch hoặc sau co giật toàn thân một khoảng thời gian ngắn – NH3 hiếm khi vượt quá180 µmol/l

3. CÁC THĂM DÒ CẤP CỨU VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Phải nghi ngờ rối loạn chuyển hóa ở tất cả các trẻ sơ sinh đủ tháng có NH3 > 200 µmol/l. Bởi vì có sự khác nhau về mặt điều trị cho các nguyên nhân khác nhau gây tăng ammoniac máu cho nên điều quan trọng là tiến tới chẩn đoán chính xác càng sớm càng tốt. Kết quả của các xét nghiệm phải có trong vòng ít giờ, nếu cần ngay cả trong đêm. Liên lạc với chuyên gia chuyên khoa chuyển hóa qua điện thoại, gửi bệnh phẩm nhanh bằng bưu điện (thậm chí taxi).

Các xét nghiệm bao gồm:

- Các xét nghiệm cơ bản

- Phân tích axit amin máu, niệu

- Phân tích các axit hữu cơ và axit orotic niệu

- Phân tích acylcarnitine từ giọt máu thấm khô

Các chẩn đoán phân biệt

Citrulline huyết thanh

Các triệu chứng khác

Chẩn đoán

Thấp

(thường khi)




 axit orotic

Thiếu hụt Ornithine transcarbamylase




Acylcarnitine và axit hữu cơ đặc hiệu

Axit hữu cơ máu, ví dụ. bệnh axit

Propionic hoặc methylmalonic máu






-n axit orotic

Thiếu Carbamylphosphate synthase Thiếu N-acetylglutamate synthase Thiếu Ornithine aminotransferase

>30 µM

 axit orotic

Không dung nạp lysinuric protein

>30 µM

-n axit orotic,

 lactate



Thiếu pyruvate carboxylase (sơ sinh)

100-300 µM

 Arginosuccinate

Bệnh axit arginosuccinic máu

>1000 µM

 axit orotic

Citrullinaemia

4. ĐIỀU TRỊ CẤP CỨU

Chuẩn bị tất cả các hướng điều trị càng sớm càng tốt khi tăng ammoniac máu được khẳng định. Thải độc ngoài cơ thể phải được bắt đầu ngay lập tức khi NH3 >500 µM. Ngay cả khi áp dụng các biện pháp bảo tồn thì cũng đòi hỏi phải giám sát NH3 và các axit amin máu, bệnh nhân nên được vận chuyển đến trung tâm nhi khoa có chuyên khoa về rối loạn chuyển hóa. Thiết lập ven trung tâm và catheter động mạch.

4.1. Nguyên tắc:

- Ngừng cung cấp protein, giảm dị hóa

- Thải ammoniac (thuốc, lọc máu)

- Bổ Sung các sản phẩm trung gian của chu trình urea như arginine hoặc citrulline; hỗ trợ chuyển hóa ty thể với carnitine trong các bệnh lý axit hữu cơ máu.

- Làm tăng thải ammoniac qua nước tiểu bằng cung cấp dịch toàn thân, cân nhắc lợi tiểu mạnh.

4.2. Thiết lập đường truyền tĩnh mạch đầu tiên:

Glucose 10 mg/kg/phút (dịch 10%: 12 ml/kg/giờ) kết hợp bổ xung điện giải thích hợp.

4.3. Trong vòng 2 giờ

- L-arginine hydrochloride 360 mg/kg (=2 mmol/kg = 2 ml/kg của dung dịch 1 M)

- Na-benzoate 250 mg/kg

- Na-phenylacetate 250 mg/kg TM (hoặc Na-phenylbutyrate 250 mg/kg uống)

- L-carnitine 100 mg/kg (liều thấp hơn nếu nghi ngờ rối loạn oxy hóa axit béo).

- Cân nhắc Ondansetron (Zofran®) 0,15 mg/kg tiêm trực tiếp TM ở trẻ không có hôn mê (truyền có thể gây nôn và buồn nôn)

L-arginine HCl, Na-benzoate (và carnitine) nên được pha loãng trong dung dịch glucose 5% 35 ml/kg và được truyền định giờ đều đặn bằng các chạc truyền khác nhau.

Kiểm tra glucose, thêm insulin nếu cần thiết; kiểm tra ammoniac sau 2 giờ.

Chú ý: Na-benzoate và phenylacetate (tiền chất Na-phenylbutyrate chỉ có dạng uống) sẽ có tác dụng thay đổi con đường chuyển hóa để bài tiết nitrogen nhờ sự liên kết với glycine và glutamine tương ứng. Có một số tranh cãi liệu các hoạt chất này nên được sử dụng để giải độc ammoniac trước khi được chẩn đoán vì có nguy cơ về mặt lý thuyết về sự kiệt quệ CoA trong ty thể trong các trường hợp bệnh lý axit hữu cơ máu. Tuy nhiên, ở nhiều trung tâm chuyển hóa, những thuốc này được sử dụng đều đặn để giải độc ammoniac trong các bệnh axit hữu cơ máu (đặc biệt bệnh axit propionic máu) mà không xuất hiện các tác dụng phụ. Na-bezoate và phenylbutyrate/-acetate là các chất độc khi đạt nồng độ cao trong huyết tương (trên 2 mmol/l và 4 mmol/l tương ứng). Đo nồng độ Na- benzoate được khuyến cáo ở giai đoạn sơ sinh, đặc biệt ở trẻ vàng da, nhưng đo nồng độ này ít có khả năng thực hiện được ở hầu hết các trung tâm. Nguy cơ ngộ độc thấp với liều duy trì 250 mg/kg/ngày nhưng có thể xảy ra ở liều cao hơn. Kiểm tra khả năng tăng Na và hạ K đặc biệt trong quá trình điều trị bằng cả Na-benzoate và Na-phenylbutyrate (250 mg/kg Na-benzoate hoặc Na- phenylbutyrate bao gồm 1,74 mmol hoặc 1,35 mmol sodium tương ứng).

4.4. Giải độc ngoài cơ thể:

Bắt đầu ngay lập tức nếu NH3 >500 µmol/l (>850 mg/dl). Sử dụng siêu lọc nếu có thể. Thẩm phân phúc mạc sẽ không có hiệu quả. Thay máu sẽ tăng protein và ammoniac và không nên thực hiện.

Cân nhắc carbamyl glutamate 100-200 mg/kg như liều khởi đầu sau đó 100-200 mg/kg/ngày chia 3-4 lần (thời gian bán hủy = 5-6 giờ) ở các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa nghi ngờ thiếu CPS I hoặc NAGS (tăng ammoniac cấp tính, axit orotic bình thường, không có các chất chuyển hóa đặc hiệu khác) hoặc ở mỗi bệnh nhân khi kết quả xét nghiệm hóa sinh đặc biệt không thực hiện được trong vòng vài giờ.

5. ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ TĂNG AMMONIAC MÁU

Truyền duy trì (kéo dài trên 24 giờ)

- Arginine hydrochloride (180-360 mg/kg) (điều chỉnh dựa trên nồng độ Arg máu, mục tiêu là duy trì 80-150 µmol/l; ngừng truyền khi tăng arginine máu hoặc không dung nạp protein lysine niệu.

- Na-benzoate 250 mg/kg (tới 500 mg/kg khi có khẳng định thiếu hụt chu trình urea, cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương); Na-phenylacetate/Na- phenylbutyrate 250 mg/kg khi có dạng TM; nếu không thì Na-phenylbutyrate dạng uống 250-500 mg/kg/ngày chia 3 lần.

- Carnitine 100 mg/kg/ngày (không cần nếu thiếu hụt chu trình urea được khẳng định).

- Glucose 10-20 (-30) g/kg, thêm insulin 0,1-1 UI/kg/giờ nếu đường máu > 150 mg/dl hoặc xuất hiện đường niệu.

- Intralipid 0,5-1 g/kg sau khi loại trừ rối loạn oxy hóa axit béo chuỗi dài (tới 3g/kg – giám sát triglyceride).

- Bổ xung nước và điện giải thích hợp.

- Nếu cần thiết: liệu pháp chống nôn với Ondansetron (Zofran® 0,15-0,5 mg/kg).

Điều trị sau khi có chẩn đoán xác định: điều trị thích hợp sau khi có chẩn đoán xác định thiếu hụt chu trình urea hay bệnh lý axit hữu cơ máu.

Tiên lượng ở trẻ đủ tháng về các biến chứng thần kinh và phát triển tinh thần sẽ tốt nếu thời gian hôn mê dưới 36 giờ trước khi bắt đầu liệu pháp đặc hiệu hoặc nồng độ NH3 (µmol/l) nhân với thời gian hôn mê còn nhỏ hơn <2400 µmol/l.


: Uploads -> files
files -> VIỆn chăn nuôi trịnh hồng sơn khả NĂng sản xuất và giá trị giống của dòng lợN ĐỰc vcn03 luậN Án tiến sĩ NÔng nghiệp hà NỘI 2014
files -> Btl bộ ĐỘi biên phòng phòng tài chíNH
files -> Bch đOÀn tỉnh đIỆn biên số: 60 -hd/TĐtn-tg đOÀn tncs hồ chí minh
files -> BỘ NÔng nghiệP
files -> PHỤ LỤC 13 MẪU ĐƠN ĐỀ nghị HỌC, SÁt hạch đỂ CẤp giấy phép lái xe (Ban hành kèm theo Thông tư số 46/2012/tt-bgtvt ngày 07 tháng 11 năm 2012 của Bộ trưởng Bộ gtvt) CỘng hòa xã HỘi chủ nghĩa việt nam độc lập Tự do Hạnh phúc
files -> TRƯỜng cao đẲng kinh tế KỸ thuật phú LÂm cộng hòa xã HỘi chủ nghĩa việt nam
files -> CHƯƠng trình hoạT ĐỘng lễ HỘi trưỜng yên năM 2016 Từ ngày 14 17/04/2016
files -> Nghị định số 79/2006/NĐ-cp, ngày 09/8/2006 của Chính phủ Quy định chi tiết thi hành một số điều của Luật Dược
files -> MỤc lục mở ĐẦU 1 phần I. ĐIỀu kiện tự nhiêN, kinh tế, XÃ HỘI 5
files -> LỜi cam đoan tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án này là trung thực, khách quan và chưa được ai bảo vệ ở bất kỳ học vị nào


1   ...   27   28   29   30   31   32   33   34   35


Cơ sở dữ liệu được bảo vệ bởi bản quyền ©hocday.com 2019
được sử dụng cho việc quản lý

    Quê hương