Căn cứ Luật khám bệnh, chữa bệnh năm 2009

1. Ware RE. Autoimmune hemolytic anemia (2009). In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE (eds). Nathan and Oski‟s: Hematology of Infancy and Childhood. 7^th ed, pp 613-658. Saunders Elservier, Philadenphia

CHƯƠNG 12: UNG BƯỚU

BẠCH CẦU CẤP DÕNG LYMPHO

1. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh bạch cầu cấp là bệnh do tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu của dòng tế bào lympho hoặc dòng tế bào tủy. Đây là bệnh ác tính thường gặp nhất ở trẻ em dưới 15 tuổi, chiếm khoảng 31% các bệnh ác tính ở trẻ em. Bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) chiếm 75% các bệnh bạch cầu ở trẻ em. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, khoảng 200 trẻ bị ALL được chẩn đoán hàng năm. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tuổi mắc bệnh cao nhất là 3-5 tuổi. Nam nhiều hơn nữ. Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em đã được coi là bệnh chữa khỏi được.

2. LÂM SÀNG

Biểu hiện không đặc hiệu, khởi phát bệnh một vài tuần đến một vài tháng. Mệt mỏi, chán ăn, sốt kéo dài, ra nhiều mồ hôi ban đêm, nhiễm trùng khó điều trị, thiếu máu, xuất huyết dưới da hoặc niêm mạc, gan, lách, hạch to, đau xương hoặc khớp. Biểu hiện hiếm gặp hơn: tăng áp lực nội sọ, liệt dây thần kinh sọ, khó thở do u trung thất, tinh hoàn to.

3. XÉT NGHIỆM

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: hầu hết bệnh nhân có Hb và tiểu cầu (TC) giảm nhưng có thể bình thường; số lượng bạch cầu (BC) tăng, giảm hoặc bình thường, tỉ lệ bạch cầu trung tính (BCTT) giảm, có hoặc không có bạch cầu non (BCN).

- Tủy đồ: ≥ 25% tế bào của tủy xương là nguyên bào lympho, lấn át các dòng tế bào khác.

- Đông máu cơ bản: bình thường hoặc rối loạn đông máu

- Sinh hóa: ure, creatinin, kali, axit uric máu tăng, can xi giảm nếu có hội chứng phân giải khối u. LDH, GOT, GPT máu tăng hoặc bình thường.

- Xét nghiệm dịch não tủy khi tiêm hóa chất tủy sống

- X quang phổi: u trung thất trước

- Siêu âm: thâm nhiễm thận, hạch ổ bụng, gan lách to

4. PHÂN LOẠI

- Theo hình thái học và hóa học tế bào (Phân loại FAB): L1, L2, L3

- Theo miễn dịch tế bào: dựa vào dấu ấn miễn dịch

+ ALL dòng tiền B hay gặp hơn dòng T: CD19, CD20, và CD22 (+)

+ ALL dòng T: CD3, CD5, CD7 (+)

+ ALL phối hợp 2 dòng T và B hoặc phối hợp dòng tủy.

- Theo di truyền tế bào (nhuộm băng G, FISH): bất thường số lượng hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể (chuyển đoạn, mất đoạn, đảo đoạn...)

- Theo nhóm nguy cơ:

+ Nguy cơ không cao: tuổi từ 1 đến dưới 10 tuổi, số lượng bạch cầu ban đầu trong máu < 50.000/mm³, không có bất thường nhiễm sắc thể có tiên lượng xấu như thiểu bội ≤ 44 nhiễm sắc thể, chuyển đoạn t (9;22), t (4;11), t (1;19)

+ Nguy cơ cao: tuổi dưới 1 và trên 10, hoặc số lượng bạch cầu ban đầu trong máu ≥ 50.000/mm³, hoặc có bất thường nhiễm sắc thể có tiên lượng xấu

5. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

- Dựa vào lâm sàng và tủy đồ ≥ 25% nguyên bào lympho

- Thâm nhiễm thần kinh trung ương (TKTƯ):

+ TKTƯ - 1: khi dịch não tủy bình thường, không có biểu hiện lâm sàng

+ TKTƯ - 2: < 5 BCN/mm³ dịch não tuỷ, không có triệu chứng của thâm nhiễm TKTƯ.

+ TKTƯ - 3: ≥ 5 BCN/mm³ dịch não tuỷ hoặc liệt dây thần kinh sọ não hoặc chụp CT hoặc MRI sọ não có khối u nội sọ hoặc tổn thương mắt hoặc võng mạc.

- Thâm nhiễm tinh hoàn: tinh hoàn to, có BCN khi chọc hút tinh hoàn.

6. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

- Bạch cầu cấp dòng tủy.

- Các bệnh ác tính khác có di căn tuỷ xương (u lympho, u nguyên bào thần kinh, u cơ vân, sarcoma Ewing, và u nguyên bào võng mạc).

- Các nguyên nhân gây suy tuỷ tiên phát như suy tuỷ bẩm sinh hoặc mắc phải, xơ hoá tuỷ; thiếu máu tăng nguyên hồng cầu thoáng qua, giảm bạch cầu hạt; giảm tiểu cầu miễn dịch

- Bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng ở giai đoạn khởi phát; viêm khớp có sốt;

7. ĐIỀU TRỊ

7.1. Hóa trị liệu toàn thân

- Bạch cầu cấp dòng lympho L3: điều trị theo phác đồ U lympho không

Hodgkin tế bào B (xem phác đồ UK CCSG NHL 902 hoặc 903).

- Bạch cầu cấp dòng lympho tiền B: đáp ứng điều trị sớm nếu tủy đồ ngày thứ 7 của giai đoạn cảm ứng là TX1/TX2. Các giai đoạn cụ thể: Cảm ứng  Củng cố  Duy trì tạm thời lần I  Tích cực muộn lần 1  Duy trì tạm thời lần II  Tích cực muộn lần II*  Duy trì.

* Chỉ áp dụng cho ALL nguy cơ cao hoặc phác đồ tăng cường cho ALL nguy cơ không cao .

TX: tình trạng của tủy xương. TX1: BCN ≤ 5% tế bào tủy; TX2: 5 - ≤ 25%; TX3: > 25%. Xét nghiệm tủy đồ ngày thứ 7, 14 và 28 của giai đoạn điều trị cảm ứng để đánh giá đáp ứng điều trị.

Xét nghiệm MRD (bệnh tồn dư tối thiểu) ngày 28 của giai đoạn cảm ứng bằng kỹ thuật Flow cytometry.

Nhóm nguy cơ không cao: điều trị phác đồ CCG 1991, nhánh OS (chi tiết xem sau). Bệnh nhân đáp ứng điều trị chậm nếu xét nghiệm tủy đồ ngày thứ 7 của giai đoạn cảm ứng là TX3 và ngày thứ 14 là TX2 hoặc ngày thứ 14 là TX3, chuyển sang phác đồ tăng cường.

Nhóm nguy cơ cao: điều trị phác đồ CCG 1961, nhánh B (chi tiết xem sau). Bệnh nhân đáp ứng điều trị chậm nếu xét nghiệm tủy đồ ngày thứ 7 là TX3, chuyển sang phác đồ đáp ứng chậm.

Bệnh nhân có tủy đồ ngày thứ 28 của giai đoạn cảm ứng là TX3 sẽ không tiếp tục điều trị theo phác đồ. Nếu MRD > 0,01% vào ngày 28 của giai đoạn cảm ứng , chuyển sang phác đồ tăng cường.

Bạch cầu cấp dòng lympho T: điều trị theo phác đồ AZNCCSG Study VII (chi tiết xem sau). Các giai đoạn cụ thể: Cảm ứng  Củng cố  Tích cực muộn  Tái tấn công / Tái củng cố  Duy trì

Lưu ý: Chọc dò tuỷ sống có máu do chạm ven (>10 hồng cầu/mm³) và có BCN sẽ điều trị như TKTƯ-2 (tăng cường tiêm tủy sống, không xạ trị).

Cảm ứng / Tấn công: tiền B, nguy cơ không cao - 3 thuốc; tiền B, nguy cơ cao và dòng T - 4 thuốc.

* Chỉ điều trị bệnh nhân thâm nhiễm TKTƯ ngay khi chẩn đoán bệnh

* Chỉ điều trị bệnh nhân ALL nhóm nguy cơ cao x 4 liều hoặc bệnh nhân nhóm nguy cơ không cao đáp ứng điều trị chậm (phác đồ tăng cường) x 2 liều (ngày 14, 21). Nếu không có DAUNO, thay bằng DOXO với liều và ngày dùng tương tự DAUNO.

DXM: Dexamethason; VCR: Vincristin; ASP: Asparaginase; DAUNO: daunorubicin; MTX: Methotrexat, CY: Cyclophosphamid; Ara-C: Cytosine Arabinoside.

Củng cố

DXM giảm liều trong 1 tuần

Tiền B, nguy cơ không cao (4 tuần): bắt đầu từ ngày thứ 28 của giai đoạn Tấn công, khi BCTT > 1000/mm3, TC > 100.000/mm3 6MP 75 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, ngày 0-27 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg) tiêm TM, ngày 0 MTX tiêm TS, liều theo tuổi, ngày 7, 14, 21

Tiền B, nguy cơ cao, đáp ứng nhanh (8 tuần): bắt đầu từ ngày thứ 35 của giai đoạn Tấn công, khi BCTT > 750/mm3, TC > 75.000/mm3. Tạm ngừng điều trị nếu ngày thứ 14 có giảm sản tủy. Ngừng điều trị nếu sốt, giảm BC hạt và nhiễm trùng. Điều trị tiếp khi hết nhiễm trùng. CPM 1000 mg/m²/liều, truyền tĩnh mạch chậm( TMC) trong 30 phút @ Ara-C: 75 mg/m²/ngày, TMC hoặctiêm dưới da x 16 liều, ngày 1-4, 8- 11, 15-18, 22-25 Mercaptopurine: 75 mg/m²/ngày, ngày 0-13 và 28-41 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 7, 14, 21

Tiền B, nguy cơ cao, đáp ứng chậm: CPM 1000 mg/m²/liều, truyền TMC trong 30 phút @ Ara-C: 75 mg/m²/ngày, TMC hoặctiêm dưới da x 16 liều, ngày 1-4, 8- 11, 15-18, 22-25 Mercaptopurine: 75 mg/m²/ngày, ngày 0-13 và 28-41 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 7, 14, 21 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2mg) tiêm TM, ngày 14, 21, 42, 49 ASP 6.000 UI/m2/liều x 6 liều, TB, thứ 2, 4, 6, từ ngày 14 và 42

Tế bào T, nguy cơ không cao và nguy cơ cao (6 tuần) MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 7, 14, 21 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2mg) tiêm TM, ngày 0, 7, 21, 28 CPM 1000 mg/m²/liều, truyền TMC trong 30 phút @ Ara-C: 75 mg/m²/ngày, TMC hoặc tiêm dưới da x 16 liều, ngày 0-3, 7-10, 14-17, 21-24

♦ Chỉ điều trị bệnh nhân thâm nhiễm TKTƯ ngay khi chẩn đoán.

Mercaptopurine, Methotrexate uống sau ăn tối ít nhất 1 giờ, không uống cùng sữa.

Mercaptopurine: tính liều hàng ngày đến ½ viên để đạt được liều cả tuần là 525 mg/m², không tăng liều khi BCTT> 2.000/mm³.

@ Cyclophosphamid (CPM) : 1000 mg/m²/liều, truyền TMC trong 30 phút, pha trong 125 ml/m² Glucose 5% : 1/2 Natriclorua 0.9%, ngày 0,14. Truyền dịch 2 giờ trước mỗi liều để tỉ trọng niệu < 1,015. Dịch truyền sau CPM: 125 ml/m²/giờ, tối thiểu 4 giờ. Lasix 0,25-0,5 mg/kg nếu lượng nước tiểu < 3 mL/kg/giờ sau truyền CMP.

Duy trì tạm thời lần I, II:

Tiền B, nguy cơ không cao (8 tuần): ngày 28 của giai đoạn Củng cố hoặc khi BCTT ≥ 1.000 và TC ≥ 100.000/mm3 MTX uống 20 mg/m2 x 8 liều, ngày 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 6MP 75 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, ngày 0-49 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg) tiêm TM, ngày 0, 28 DXM 6 mg/m2 uống hàng ngày, ngày 0-4 và 28-32 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0*, 28 (* Chỉ dùng ngày 0 của giai đoạn Duy trì tạm thời lần 2)

Tiền B, nguy cơ cao (8 tuần) : ngày 35 của giai đoạn Củng cố hoặc khi BC hạt ≥ 750/mm3 và TC ≥ 75.000/mm3. Ngừng điều trị khi nhiễm trùng nặng hoặc BCTT < 750 và TC < 75.000. Khi dùng thuốc lại, liều 100% nếu ngừng vì nhiễm trùng hoặc liều 75% nếu ngừng vì giảm BCTT và TC MTX uống 20 mg/m2 x 4 liều, ngày 7, 14, 21, 35 6MP 75 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, ngày 0-41 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 28

Tiền B, nguy cơ cao, đáp ứng chậm hoặc Tiền B, nguy cơ không cao, phác đồ tăng cường (8 tuần) – Capizzi: ngày 35 của giai đoạn Củng cố hoặc khi BCTT ≥ 750/mm3 và TC ≥ 75.000/mm3. Ngừng điều trị khi nhiễm trùng nặng. Chỉ ngừng MTX khi BCTT < 750 và TC < 75.000. Khi dùng thuốc lại, giảm 20% của liều trước khi ngừng. Không nhắc lại liều đã bị ngừng. VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2mg) tiêm TM, ngày 0, 10, 20, 30, 40 MTX: 100 mg/m², TMC 10-15 phút, ngày 0. Tăng liều tiếp theo thêm 50 mg/m²/liều đến khi có độc tính x 5 liều, ngày 0, 10, 20, 30 40. Liều bắt đầu của MTX ở giai đoạn Duy trì tạm thời lần 2 sẽ thấp hơn 50mg/m2 của liều tối đa đã dùng ở giai đoạn duy trì tạm thời lần 1, sau đó tăng dần liều nếu không có độc tính *ASP 15,000 IU/m2 TB x 5 liều, sau MTX, ngày 0, 10, 20, 30, 40. Không ngừng ASP vì giảm BCTT và TC (chỉ dùng cho tiền B, nguy cơ cao) MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 30* (* chỉ dùng cho phác đồ tăng cường, nhóm nguy cơ không cao)

Tế bào T, nguy cơ cao (8 tuần): MTX uống 20 mg/m2 x 6 liều, ngày 0, 7, 14, 21, 28, 35 6MP 50 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, ngày 0-42 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg) tiêm TM, ngày 0, 28 DXM 6 mg/m2 uống hàng ngày, ngày 0-4 và 28-32 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0*, 28 (* Chỉ dùng ngày 0 của giai đoạn Duy trì tạm thời lần 2)

Tích cực muộn lần I, II (8 tuần): ngày thứ 56 của Duy trì tạm thời hoặc khi BCTT ≥ 1.000 và TC ≥ 100.000 (tiền B, nguy cơ không cao) và BC hạt ≥ 750/mm³ và TC ≥ 75.000/mm³ (cho các nhóm còn lại). Tạm ngừng điều trị nếu ngày thứ 28 có giảm sản tủy. Ngừng điều trị nếu sốt, giảm BC hạt hoặc nhiễm trùng nặng.

Tiền B: VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg), tiêm TM, ngày 0, 7, 14, 42*, 49* (*, chỉ áp dụng cho phác đồ tăng cường nguy cơ không cao và phác đồ nguy cơ cao đáp ứng chậm) DXM 10 mg/m2 uống, ngày 0-6 và 14-20 ASP 6.000 UI/m2/lần x 6 liều, TB, từ ngày thứ 3, thứ 2, 4, 6 DOXO 25 mg/m2, truyền TM ngày 0, 7, 14 CPM 1.000 mg/m2, truyền TMC ngày 28 6 MP 75 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, từ ngày 28-41 ARA-C tiêm dưới da hoặc TM 75 mg/m2/ngày, ngày 28-31 và 35-38 (nguy cơ không cao) / ngày 29-32 và 36-39 (nguy cơ cao). ASP 6.000 UI/m2/lần x 6 liều, TB, từ ngày 42, thứ 2, 4, 6 (chỉ áp dụng cho phác đồ tăng cường nguy cơ không cao và phác đồ nguy cơ cao đáp ứng chậm) MXT tiêm tủy sống, liều theo tuổi, ngày 0, 28, 35∞ (∞, chỉ điều trị cho nguy cơ cao, đáp ứng sớm)

Tế bào T, nguy cơ không cao (8 tuần) – 1 đợt MTX 5g/m2, truyền TMC 24 giờ, ngày 0, 14, 28, 42 Folinic axit, 15 mg/m2/liều x 12 liều, 6 giờ /liều, liều đầu 36 giờ sau khi bắt đầu truyền MTX hoặc khi MTX < 0,01 mmol/L 6 MP 50 mg/m2/ngày, uống hàng ngày, từ ngày 0-28 MTX tiêm TS, liều theo tuổi (tối đa 12 mg), ngày 0, 14, 28, 42

DOXO: Doxorubicin ; ARA-C: Aracytin-C

Tái tấn công / Tái củng cố

Duy trì:

Tiền B (nguy cơ cao và không cao): 84 ngày/đợt, trẻ gái điều trị 2 năm, trẻ trai 3 năm, tính từ ngày 0 giai đoạn Duy trì tạm thời lần 1. MTX uống 20 mg/m2/tuần*, tuần 1 lần, không uống vào tuần tiêm tủy sống. 6MP 75 mg/m2/ngày* uống hàng ngày, ngày 0-83 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg) tiêm TM, ngày 0,28,56 DXM 6 mg/m2 uống, ngày 0-4, 28-32, 56-60 MTX tiêm TS, liều theo tuổi, ngày 0 Tế bào T: 56 ngày/đợt, trong 58 tuần MTX uống 20 mg/m2/tuần*, ngày 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 6MP 50 mg/m2/ngày* uống hàng ngày, ngày 0-27 VCR 1,5 mg/m2 (tối đa 2 mg) tiêm TM, ngày 0,28,56 DXM 6 mg/m2 uống, ngày 0-4, 28-32, 56-60 MTX tiêm TS, liều theo tuổi, ngày 0

* Chỉnh liều MTX, 6MP trong giai đoạn duy trì:

Ngừng khi BCTT < 500 và TC < 50.000.

Giảm 50% liều nếu BCTT từ 500 đến < 750 và TC từ 50.000 đến < 75.000.

Giữ nguyên liều và xét nghiệm BCTT và TC hàng tuần nếu BCTT 750 - < 1.000 và TC 75.000 - < 100.000.

Tăng liều thêm 25% nếu BCTT ≥ 2.000/mm³ và tiểu cầu ≥ 100.000/mm³

7.2. Xạ trị

- Chỉ định điều trị: ALL có thâm nhiễm thần kinh trung ương (TKTƯ - 3) hoặc tinh hoàn ngay khi chẩn đoán hoặc khi tái phát.

- Chỉ định dự phòng: ALL nguy cơ cao tái phát thần kinh trung ương như ALL dòng T có số lượng bạch cầu > 200.000/mm³, ALL dòng tiền B đáp ứng điều trị chậm, TKTƯ – 2 hoặc chọc dò dịch não tủy có máu và có BCN.

- Liều xạ trị sọ não điều trị cho ALL nhóm nguy cơ không cao hoặc xạ trị dự phòng: tổng liều 1800 cGy, 180 cGy/liều/ngày, 5 ngày/tuần.

- Liều xạ trị tinh hoàn: tổng liều 2400 cGy cho cả 2 tinh hoàn, 300 cGy/liều/ngày. Nếu tinh hoàn vẫn to sau xạ trị 2400 cGy, thêm 300 cGy/liều x 2 liều.

7.3. Ghép tế bào gốc tạo máu: Chỉ định

+Nguy cơ rất cao khi chẩn đoán: không đạt lui bệnh sau 4 tuần điều trị cảm ứng bằng 4 thuốc; bạch cầu cấp dòng lympho T có đáp ứng kém với prednisone và / hoặc có số lượng bạch cầu > 100.000/mm³; số lượng nhiễm sắc thể nửa thiểu bội; có chuyển đoạn t (9;22) và số lượng bạch cầu > 25.000; trẻ dưới 1 tuổi có chuyển đoạn t (4;11); bệnh còn lại tối thiểu (MRD) > 1% khi kết thúc điều trị cảm ứng; MRD > 0,1% sau điều trị tái cảm ứng (khoảng 14 tuần); MRD tăng lên ở bất kỳ thời gian nào. Bệnh nhân sẽ ghép tủy khi đạt lui bệnh lần 1.

+ Bệnh tái phát lần 1 và đạt lui bệnh lần 2. Không chỉ định cho bệnh tái phát đơn độc ngoài tủy xương hoặc dòng tiền B tái phát tủy xương muộn.

+ Tái phát lần 2 và đạt lui bệnh lần 3.

7.4. Điều trị hỗ trợ

- Truyền khối hồng cầu khi Hb < 80 g/L, 10 mL/kg cân nặng. Nếu BC ≥ 100.000/mm³, truyền khối hồng cầu khi Hb < 60 g/L, 5 mL/kg cân nặng.

- Truyền tiểu cầu đậm đặc hoặc tiểu cầu máy khi xuất huyết nặng, TC ≤ 20.000/mm³, 0,1 đơn vị tiểu cầu/kg cân nặng

- Truyền plasma tươi, vitamin K khi có rối loạn đông máu.

- Cấy máu hoặc các ổ nhiễm trùng trước khi dùng kháng sinh. Dùng kháng sinh khi có bằng chứng nhiễm khuẩn hoặc khi sốt giảm bạch cầu hạt (điều trị theo phác đồ sốt giảm bạch cầu hạt). Phối hợp kháng sinh nhóm Cephalosphorin thế hệ 3 hoặc 4 với nhóm Aminoglycoside hoặc theo kháng sinh đồ. Cân nhắc sử dụng kháng sinh chống nấm tĩnh mạch (Amphotericin B) nếu dùng kháng sinh không cải thiện.

- G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) khi sốt giảm bạch cầu hạt (bạch cầu hạt < 500/mm³). Không dùng trong giai đoạn Tấn công/Cảm ứng.

- Điều trị và dự phòng hội chứng phân giải khối u khi có u trung thất lớn hoặc số lượng bạch cầu ≥ 50.000/mm³: truyền dịch 3.000 mL/m²/24 giờ (Glucose 5%: 1/3 Natriclorua 0,9%, hoặc theo điện giải đồ), Allopurinol 10 mg/kg/ngày, 12 giờ/lần, uống; điều trị tăng Kali máu hoặc giảm Can xi máu theo phác đồ.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ KHỐI U ĐẶC THƯỜNG GẶP

1. ĐẠI CƯƠNG

- Phần lớn các khối u đặc ở trẻ em có tính chất ác tính (ung thư). Chẩn đoán sớm ung thư trẻ em có ý nghĩa quan trọng: tăng khả năng chữa khỏi bệnh, rút ngắn quá trình điều trị, giảm bớt việc sử dụng các thuốc gây độc tế bào, giảm tác dụng không mong muốn và biến chứng của điều trị. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào bản chất u tiên phát, tình trạng di căn của khối u và đáp ứng với điều trị. Khi nghi ngờ khối u ác tính, cần làm chẩn đoán nhanh để xác định: vị trí u nguyên phát, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, giai đoạn bệnh, các yếu tố nguy cơ, tiên lượng bệnh. Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Quá trình chẩn đoán cần sự phối hợp của nhiều chuyên khoa, bệnh nhân và gia đình.

- Các khối u hệ thần kinh trung ương chiếm tỉ lệ cao nhất, sau đó là u lympho, nguyên bào thần kinh, sarcoma phần mềm, u nguyên bào võng mạc, ung thư xương, u tế bào mầm, ung thư gan, ung thư thận....

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Triệu chứng lâm sàng

- Bất cứ khối u nào của cơ thể đều phải xác định lành hay ác tính. Tùy theo vị trí khối u, mức độ di căn mà có các biểu hiện khác nhau. Triệu chứng thực thể thường gặp nhất ở 4 tổ chức, cơ quan: máu, não, bụng, xương. Cần chẩn đoán phân biệt với những bệnh không ác tính

- Trẻ 1-2 tuổi: u quái, u nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, u gan, u tế bào mầm

- Trẻ 2-5 tuổi: bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, u não, u nguyên bào thận

- Trẻ lớn: u não, bệnh Hodgkin, bạch cầu cấp dòng tủy, u lympho không Hodgkin.

2.2. Cận lâm sàng

- Các kỹ thuật cần cho chẩn đoán: chẩn đoán hình ảnh (X quang thường, siêu âm, CT có thuốc, MRI), tế bào học, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, hóa sinh, di truyền tế bào và phân tử.

- Chẩn đoán hình ảnh: là tiếp cận đầu tiên để xác định vị trí, kích thước, mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng di căn hạch lympho. Chẩn đoán hình ảnh cũng rất có giá trị trong theo dõi tiến triển bệnh khi điều trị.

- X quang, siêu âm thông thường có giá trị xác định sơ bộ vị trí khối u.

- Chụp CT có thuốc có giá trị chẩn đoán hơn chụp MRI trong chẩn đoán các khối u vùng bụng, tiểu khung, trung thất, xương, đánh giá di căn phổi, mối tương quan với các mạch máu để phẫu thuật, xác định có huyết khối hay không.

- Chụp MRI có thuốc có giá trị chẩn đoán hơn chụp CT trong khối u phần mềm, u não, u cột sống.

- Chụp đánh dấu phóng xạ có giá trị trong chẩn đoán u tuyến giáp.

- Chụp PET-CT giúp xác định tình trạng di căn xa của một số khối u:

tuyến giáp, u lympho không Hodgkin.

- Tế bào học: những khối hạch, u vùng dưới da nên được chọc hút tế bào để loại trừ các khối u lành. Nếu kết quả tế bào học lành tính, nhưng lâm sàng nghi ngờ ác tính vẫn phải sinh thiết khối u để chẩn đoán xác định.

- Mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán xác định. Yêu cầu phải lấy được đúng bệnh phẩm của khối u nghi ngờ, kích thước đủ lớn, cố định trong môi trường đúng. Nếu chất lượng tiêu bản tốt, mô bệnh học điển hình, có thể chẩn đoán xác định qua đọc kính hiển vi. Những trường hợp khó, cần chẩn đoán phân biệt, hoặc phân dưới nhóm (ví dụ, u lympho không Hodgkin), kỹ thuật hóa mô miễn dịch rất có giá trị.

- Xét nghiệm sinh hóa: góp phần chẩn đoán bệnh, theo dõi tiến triển bệnh. U nguyên bào thần kinh: tăng catecholamin, VMA, HVA niệu.

U tế bào mầm, u nguyên bào gan: tăng AFP. U tế bào mầm: tăng HCG

- Tủy đồ hoặc sinh thiết tủy xương: có giá trị chẩn đoán các khối u di căn vào tủy xương: u lympho, nguyên bào thần kinh, u tế bào mầm, sarcoma cơ vân, sarcoma Ewing, u nguyên bào võng mạc.

- Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử từ các tế bào của khối u: có giá trị để chẩn đoán nguy cơ tái phát, lựa chọn phác đồ điều trị. Ví dụ: trong bệnh u nguyên bào thần kinh, tìm n-MYC trong tế bào khối u hoặc tế bào di căn ở tủy xương bằng kỹ thuật FISH. Nếu có n-MYC là yếu tố tiên lượng xấu, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao tái phát.

2.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Đánh giá mức độ di căn, lan tỏa của khối u rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp. Mỗi loại bệnh ung thư có cách phân giai đoạn riêng, tùy theo từng nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên đều dựa trên nguyên tắc phân giai đoạn cổ điển hoặc hệ thống TNM.

Bảng 2. Phân giai đoạn ung thư theo kinh điển

3.1. Nguyên tắc chung:

- Điều trị đặc hiệu: Kết hợp các phương pháp phẫu thuật, đa hóa trị liệu, xạ trị.

- Điều trị hỗ trợ: Chống nhiễm trùng, dinh dưỡng, giảm đau, chống nôn, tâm lý.

3.2. Phẫu thuật:

Trong một số trường hợp, phẫu thuật ung thư trẻ em là cấp cứu có trì hoãn. Tùy vị trí, kích thước khối u để phẫu thuật nhằm mục đích:

- Sinh thiết để xác định chẩn đoán: sinh thiết mở hoặc nội soi lấy bệnh phẩm u, hạch lần cận, sinh thiết lạnh tức thì trước khi cắt u. Cách lấy bệnh phẩm: sinh thiết qua kim, sinh thiết lạnh, sinh thiết qua mổ nội soi hoặc mổ mở. Khi mổ sinh thiết hoặc cắt u, phẫu thuật viên cần mô tả đầy đủ đại thể khối u, mức độ xâm lấn, di căn của khối u tới hạch hoặc tổ chức, cơ quan lần cận.

- Phẫu thuật cấp cứu: tắc ruột, bí đái, mở khí quản, thủng ruột.

- Phẫu thuật cắt toàn bộ u hoặc cắt bỏ tối đa khối u trước hóa trị liệu. Cắt rộng khối u, cắt bỏ khoang cơ, cắt bỏ toàn bộ cơ quan, lấy tổ chức mỡ quanh u. Tránh làm vỡ khối u làm tăng giai đoạn bệnh.

- Phẫu thuật cắt u sau hóa trị liệu: u nguyên bào thận (tùy quan điểm); u nguyên bào thần kinh giai đoạn III; u nguyên bào gan lớn, không thể cắt được; sarcoma Ewing. Hóa trị trước phẫu thuật giúp cắt u dễ dàng hơn, giảm giai đoạn bệnh vào thời điểm phẫu thuật, giảm di căn vào mạch máu (huyết khối tĩnh mạch chủ dưới), giảm tăng sinh mạch máu quanh u, giảm mủn nát u.

- Phẫu thuật nội soi cắt u: khi kích thước khối u nhỏ.

- Vét hạch khu vực: các loại ung thư có nguồn gốc biểu mô, sarcoma cơ vân, vét hạch rất cần thiết.

- Phẫu thuật tạm thời: giảm triệu chứng, giảm đau cho bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối như mở thông dạ dày, làm hậu môn nhân tạo...

- Phẫu thuật tạo hình và phục hồi chức năng: tạo hình vạt da, cắt đoạn xương...

- Đặt buồng tiêm dưới da (port a cath): chỉ định khi bệnh nhân cần hóa trị liệu liều cao, tích cực, kéo dài. Biến chứng: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng tại vị trí đặt, tắc catheter, tụ máu tại vị trí đặt...

- Đánh giá toàn trạng bệnh nhân trước gây mê: tình trạng hô hấp, nguy cơ khối u trung thất chèn ép khí quản, tim mạch và xét nghiệm cơ bản : công thức máu, tiểu cầu, đông máu cơ bản, điện giải đồ.

- Nguyên tắc sinh thiết

+ Đường rạch da hợp lý: có thể cắt đường rạch này khi cắt bỏ khối u.

+ Không làm tế bào u lan tràn đến khoang kế cận, đến đường dẫn lưu bạch huyết ngoài khu vực khối u. Ví dụ: sinh thiết tinh hoàn qua đường ống bẹn, không xuyên da bìu.

+ Chọn phương pháp sinh thiết hợp lý: sinh thiết toàn bộ hạch khi nghi ngờ u lympho.

+ Đánh giá giai đoạn bệnh.

3.3. Hóa trị liệu:

Hầu hết các tế bào u nhạy cảm với hóa chất diệt tế bào u.

- Nguyên lý sử dụng: đa hóa trị liệu, hóa chất bổ trợ, dùng liều tối đa dung nạp được.

- Chỉ dùng hóa trị liệu khi có chẩn đoán ung thư bằng mô bệnh học.

- Chỉ điều trị hóa chất ở những trung tâm có đủ điều kiện chăm sóc hỗ trợ, bác sĩ có kinh nghiệm trong sử dụng, xử trí độc tính thuốc, sự cam kết từ gia đình hoặc bệnh nhân.

- Trước khi bắt đầu hóa trị liệu, cần có phác đồ điều trị cụ thể, đã được chấp nhận về hiệu quả điều trị trước đó, phối hợp được với các chuyên khoa khác như phẫu thuật, xạ trị, hồi sức.

- Tuần thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị. Không giảm liều hoặc hoãn điều trị trừ khi bệnh nhân không đủ điều kiện dùng thuốc.

- Hóa trị liệu liều cao, sau đó ghép tủy hoặc tế bào gốc tạo máu cho các khối u giai đoạn muộn, nguy cơ tái phát cao.

3.4. Xạ trị:

Cân nhắc lợi ích, độc tính cấp, và lâu dài của xạ trị, hạn chế xạ trị ở trẻ nhỏ.

- Một số bệnh ung thư có chỉ định xạ trị kết hợp hóa trị liệu, phẫu thuật: u cơ vân; u thận giai đoạn III, nhóm nguy cơ cao; u nguyên bào tủy (medulloblastoma)...

- Xạ trị điều biến liều làm giảm các tác dụng trên mô lành.

- Xạ trị đúng thời điểm, liều lượng theo phác đồ đã lựa chọn cho bệnh nhân.

- Điều trị giảm nhẹ: Bệnh nhân giai đoạn cuối, khi các biện pháp giảm đau khác thất bại; tình trạng cấp cứu như khối u chèn ép tủy sống, hội chứng tĩnh mạch chủ trên.

3.5. Điều trị hỗ trợ khác:

- Điều trị các nhiễm khuẩn, sốt giảm bạch cầu hạt: kháng sinh nhóm Cephalosphorin thế hệ 3 hoặc 4, phối hợp với nhóm Aminoglycosis. Nếu có buồng tiêm dưới da, sốt sau 48 giờ dùng kháng sinh trên, cân nhắc dùng thêm Vancomycin. Nếu sốt sau 4 ngày dùng kháng sinh như trên, cân nhắc dùng thêm Amphotericin B tĩnh mạch 0,5-1 mg/kg/ngày. Viêm niêm mạc miệng, viêm ruột, viêm quanh hậu môn: dùng thêm Metronidazol tĩnh mạch 30 mg/kg/ngày, chia 2 lần.

- Sử dụng thuốc kích bạch cầu (GCSF), 5-10 mcg/kg/ngày nếu sốt, giảm bạch cầu hạt ≤ 500/mm³.

- Truyền các chế phẩm máu: Truyền khối hồng cầu khi Hb ≤ 80 g/L, tiểu cầu ≤ 20.000/mm³, plasma tươi khi giảm prothrombin, fibrinogen.

- Chống nôn: Ondasetron 6 mg/m²/lần, tiêm tĩnh mạch chậm, 4-6 giờ /lần

- Tâm lý liệu pháp: Nếu trẻ có lo âu, trầm cảm.

- Giảm đau: Đánh giá đau, sử dụng các thuốc giảm đau theo mức độ đau, từ Paracetamol, Efferalgan codein, Morphine tiêm ngắt quãng, truyền liên tục 24 giờ, liều tăng cường; Morphine uống

- Dinh dưỡng: khuyến khích trẻ tự ăn hoặc tăng cường dinh dưỡng qua sonde dạ dày hoặc nuôi dưỡng tĩnh mạch. Trẻ có nguy cơ suy dinh dưỡng, chán ăn trước, trong và sau điều trị.

U NGUYÊN BÀO THẦN KINH

1. ĐẠI CƯƠNG

U nguyên bao thần kinh (u NBTK, Neuroblastoma) là khối u ác tính ngoài sọ não hay gặp nhất ở trẻ em , chiếm hơn 7% tổng số các loại ung thư ở trẻ dưới 15 tuổi với tỷ lệ tử vong cao vào khoảng 15% tổng số trẻ tử vong do bệnh ung thư. Khối u bắt nguồn từ các tế bào của sừng thần kinh nguyên thủy , các tế bào này bình thường phát triển thành tuyến tủy thượng thận và các hạch thần kinh giao cảm . Tần suất mắc bệnh u NBTK là 10,5/106 trẻ dưới 15 tuổi một năm . Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 19 tháng, 90% trẻ bị bệnh dưới 5 tuổi,1/3 dưới 1 tuổi. Đây là loại ung thư hay gặp nhất trong năm đầu đời . Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trai cao hơn ở trẻ gái. Nguyên nhân gây bệnh cho tới giờ vẫn chưa rõ.

2. LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

2.1. Lâm sàng

U NBTK có thể phát triển từ bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinh giao cảm : bụng (65%), ngực, cổ, tiểu khung..với các biểu hiện như chướng bụng , nôn, đau bụng, phù nề bừu hoặc chi dưới do u chèn ép , hội chứng Horner (sụp mi mắt một bên, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi ), cao huyết áp , dấu hiệu chèn ép tủy sống (đau, mất cảm giác , giảm vận động hoặc liệt các chi , các rối loạn chức năng của bàng quang và ruột ). U NBTK di căn (50%) vào các hạch lympho, tủy xương, xương, gan, da…với các biểu hiện toàn thân như sốt mệt mỏi, sụt cân, đau xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, lồi mắt kèm theo xuất huyết quanh hốc mắt, u phần mềm vùng đầu. Gan to là triệu chứng nổi bật của một số thể di căn ở trẻ nhỏ dưới 1 tuổi (hội chứng Pepper) có thể dẫn đến suy hô hấp. Các biểu hiện cận ung thư có thể gặp như hội chứng rung giật mắt -co giật chi –thất điều (opsoclonus- myoclonus-ataxia, OMA), tiêu chảy xuất tiết (do khối u tiết ra VIP -vasoactiv intestinal polypeptid), tăng can xi máu.

2.2. Cận lâm sàng

Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT, MRI) nhằm xác định u tiên phát , đánh giá khả năng phẫu thuật cắt bỏ u (dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh ), tìm di căn xa (gan, hạch xa), và là công cụ theo dõi , đánh giá tiến triển bệnh trong quá trình điều trị . Các di căn xương được xác định dựa trên X quang xương, SPECT với Technetium Tc -99, SPECT với MIBG sử dụng I123 hoặc I131, chụp PET scan với fluorine-18 fluorodeoxyglucose.

Chuyển hóa catecholamine : những kỹ thuật nhạy cảm có thể tìm thấy sự tăng chuyển hóa của catecholamines trong nước tiểu (VMA, HVA) từ 90-95% ở các bệnh nhân có u NBTK.

Xét nghiệm tủy xương : nhằm phát triển các di căn vào tủy xương với độ nhạy là 1/10² trên kính hiển vi thường, 1/10⁵ đến 1/10⁶ khi sử dụng phương pháp hóa mô miễn dịch với kháng thể đơn dòng disialoganglioside GD2.

Chẩn đoán mô bệnh hoc : U NBTK thuộc nhóm các khối u ác tính “tế bào tròn, nhỏ, màu xanh”, dựa trên mức độ trưởng thành và biệt hóa tế bào người ta phân loại mô bệnh học u NBTK thành ba loại : u NBTK , u hạch NBTK và u hạch thần kinh . U NBTK sẽ bắt màu với các kháng thể đơn dòng như synaptophysin, NSE trên kỹ thuật nhuộm hoa mô miễn dịch . Hệ thống phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế dựa trên tuổi , mô đệm Schwann, mức độ biệt hóa tế bào, chỉ số gián phân-phân hủy nhân MKI phân loại các khối u thành mô bệnh học tiên lượng thuận lợi và không thuận lợi.

Xét nghiệm di truyền : Các biến đổi di truyền hay gặp và được sử dụng như các yếu tố tiên lương quan trọng trong việc xác định chiến lược điều trị trong u NBTK là khuếch đại gen tiền ung thư MYCN , chỉ số ADN , thêm đoạn 17q (17q+), mất đoạn 1p (1p-), mất đoạn 11q (11q-).

3. HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN

Bệnh sử: Các triệu chứng đau , sụt cân , tiêu chảy , cao huyết áp , giảm vận động, tối loạn tiểu tiện và thời gian xuất hiện.

Lâm sàng: khám lâm sàng toàn diện, huyết áp, chú ý các tổn thương da, tìm các dấu hiệu rung giật mắt-co giât chi, gan to, khối u và các di căn hạch (cổ, nách, bẹn), các dấu hiệu chèn ép tủy sống, các dấu hiệu đe dọa chức năng sống.

Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm huyết học và sinh hóa : tổng phân tích tế bào máu ngoại vi ; đông máu toàn bộ ; chức năng thận và gan (Na, K, Ca, Mg, ure, creatinine, đường máu, bilirubin, transaminases); LDH và ferritin máu ; VMA và HVA niệu (µmol/mmol creatinine).

- Chẩn đoán hình ảnh : chụp X quang tim phổi ; siêu âm tim khối u tiên phát (cơ sở theo dõi về sau ); chụp cắt lớp vi tính hoặc MRI u tiên phát kèm theo tính thể tích u (D1xD2xD3x0,52), SPECT với Technetium , chụp nhấp nháy đồ với MIBG (I123), chụp X quang xương khi có dấu hiệu tổn thương trên lâm sàng hoặc SPECT xương dương tính (nếu tổn thương sọ chụp cắt lớp sọ não).

- Tủy xương : chọc hút tủy xương 2 vị trí + sinh thiết tủy xương 2 vị trí , hoặc chọc hút tủy xương 4 vị trí.

- Chức năng các cơ quan : siêu âm tim đánh giá chức năng thất trước khi điều trị Anthracycline , đo thính lực cho các bệnh nhân điều trị Carboplatine hoặc Cisplatin.

Mô bệnh học và di truyền : tất cả các bệnh nhân đều cần được sinh thiết u tiên phát kể cả trong trường hợp có di căn để làm chẩn đoán mô bệnh học có/hoặc không có di truyền . Có thể thực hiện sinh thiết mở hoặc sinh thiết có nòng dưới hướng dẫn siêu âm với điều kiện cung cấp đủ mẫu cho xét nghiệm mô bệnh học và di truyền . Đối với các bệnh nhân giai đoạn IVS có thể thực hiện sinh thiết gan hoặc các tổn thương da khi mà sinh thiết u tiên phát có thể gây nguy hiểm. Xét nghiệm mô bệnh học theo phân loại INPC. Xét nghiệm di truyền (tùy theo từng trung tâm) bao gồm tỷ lệ phần trăm tế bào u trong mâu , chỉ số ADN, MYCN, 1p-, 11q-.

Chẩn đoán xác định.

Tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Chẩn đoán mô bệnh hoc trên bệnh phẩm u có /hoặc không có hóa mô miễn dịch, hoặc

- Tăng nồng độ các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiểu, hoặc

- Chọc hút hay sinh thiết tủy xương xác định có các tế bào u di căn kèm theo sự tăng nồng độ của các chất chuyển hóa catecholamines trong nước tiểu

- Phân loại:

Phân loại giai đoạn quốc tế INSS

Giai đoạn I	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn trên đại thể, có hoặc không còn sót lại vi thể; hạch cùng phía với khối u còn sót lại vi thể âm tính (hạch dính vào và được cắt bỏ cùng khối u có thể dương tính).
Giai đoạn IIA	Khối u khu trú cắt bỏ không hoàn toàn trên đại thể, hạch cùng phía không dính vào khối u âm tính .
Giai đoạn IIB	Khối u khu trú cắt bỏ hoàn toàn hay không hoàn toàn, hạch cùng phía không dính vào u dương tính. Hạch bên đối diện phải âm tính.
Giai đoạn III	Khối u không thể cắt bỏ xâm lấn vượt qua đường giữa, có/không có xâm lấn hạch khu vực; hoặc khối u 1 bên có xâm lấn hạch bên đối diện; hoặc khối u ở giữa xâm lấn cả 2 bên không thể cắt bỏ hoặc có hạch xâm lấn 2 bên.
Giai đoạn IV	Khối u tiên phát bất kỳ kèm theo di căn vào hạch xa, xương, tủy xương, gan và các cơ quan khác (trừ định nghĩa 4S).
Giai đoạn IV S	Khối u tiên phát khu trú (giai đoạn 1, 2A hoặc 2B) kèm theo di căn vào gan, da và/ hoặc tủy xương trẻ < 1 tuổi.

Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế INRG

Giai đoạn	Mô tả
L1	Khối u khu trú không xâm lấn các cơ quan sống còn (theo định nghĩa các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh) và giới hạn trong một khoang của cơ thể
L2	Khối u lan tỏa khu vực với biểu hiện một hay nhiều yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh
M	Di căn xa (trừ giai đoạn Ms)
Ms	Di căn ở trẻ dưới 18 tháng, biểu hiện ở da , gan, và/hoặc tủy xương (< 10%)

Các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh

Image Defined Risk Factors - IDRF

Khối u nằm ở hai khoang của cơ thể : cổ-ngực, ngực-bụng, bụng-tiểu khung.

Vùng cổ: khối u bao quanh động mạch cảnh và /hoặc động mạch đốt sống và/hoặc tĩnh mạch cảnh trong ; khối u xâm lấn xương nên sọ; khối u chèn ép khí quản.

Vùng giáp ranh cổ -ngực: khối u bao quanh đám rối thần kinh cánh tay ; khối u bao quanh mạch máu dưới xương đòn và /hoặc động mạch đốt sống và / hoặc động mạch canh; khối u chèn ép khí quản.

Vùng ngực : khối u bao quanh động mạch chủ và /hoặc các nhánh chính ; khối u chèn ép khí quản và /hoặc phế quản chính; khối u trung thất dưới xâm lấn chỗ nối xương sườn và đốt sống ngực T9 đến T12.

Ngực-bụng: khối u bao quanh động mạch chủ và/hoặc tĩnh mạch chủ.

Bụng/tiểu khung : khối u xâm lấn tĩnh mạch cửa gan và /hoặc dây chằng gan-tá tràng ; khối u bao quanh các nhánh của động mạch tràng trên và rễ tràng trên; khối u bao quanh chỗ xuất p hát của động mạch thân tạng ; khối u xâm lấn vào một hoặc hai rốn thận ; khối u bao quanh động mạch chủ và /hoặc tĩnh mạch chủ; khối u bao quanh các mạch máu chậu ; khối u vùng tiểu khung vượt quá gai hông.

Khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và /hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và /hoặc tín hiệu tủy sống bất thường . Khối u xâm lấn các cơ quan hoặc cấu trúc xung quanh : màng ngoài tim , cơ hoành, thân, gan, khối tá-tụy và mạc trẻo.

Chỉ định điều trị hóa chất khi có một trong những triệu chứng dưới đây.

U NBTK trong ống sống . Các bệnh nhân có dấu hiệu chèn ép tủy sống hoặc khi khối u xâm lấn hơn 1/3 ống sống trên mặt phẳng axial và /hoặc khoang màng não quanh tủy sống không nhìn thấy và/hoặc tín hiệu tủy sống bất thường.

Biểu hiện toàn thân:

Tiêu hóa: Nôn nhiều cần hỗ trợ nuôi dưỡng bằng sonde dạ dày hoặc đường tĩnh mạch; sụt cân >10%. (Chú ý các bệnh nhân tiêu chảy do VIP không đáp ứng với hóa chất và có chỉ định mổ ngay).

Hô hấp: Suy hô hấp khi không có bằng chứng nhiễm trùng, nhịp thở >60 lần/phút, thở oxy, hô hấp hỗ trợ.

Tim mạch: Cao huyết áp, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ (TMC) trên có/hoặc không có phù chi dưới.

Thận: Tổn thương chức năng thận creatinin > 2N, thiểu niệu <2mls /kg/ngày, ứ nước đài bể thận-niệu quản.

Gan: Rối loạn chức năng gan > 2N, đồng máu nội mạch lan tỏa, tiểu cầu < 50.000/ml.

Rối loạn chức năng bàng quang, ruột do khối u chèn ép.

Khối u rất lớn có nguy cơ vỡ hoặc tiến triển nhanh có nguy cơ phát triển các biểu hiện toàn thân.

4. HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị: hóa trị liệu, phẫu thuật, xạ trị, điều trị bệnh tồn dư tối thiểu. Dựa trên phân loại nhóm nguy cơ : nhóm nguy cơ không cao (rất thấp, thấp, trung bình) và nhóm nguy cơ cao.

Nhóm nguy cơ không cao: điều trị liều tối thiểu để giảm bớt các tác dụng phụ, theo dõi sát lâm sàng và hình ảnh để phát hiện các biểu hiện tiến triển của bệnh và can thiệp kịp thời, đánh giá đáp ứng điều trị để quyết định điều trị tiếp (hóa chất, phẫu thuật).

Nhóm nguy cơ rất thấp

Đặc điểm	L1 MYCN-	Ms< 12 th, MYCN- No 1p- 11q-, LTS-
Điều trị	Phẫu thuật đơn thuần	Theo dõi 4-6 tuần/lần, điều trị khi có biểu hiện bệnh tiến triển

Nhóm nguy cơ thấp

Đặc điểm	L2 < 18 th MYCN- no1p- 11q- LTS-	L2 < 18 th MYCN- no1p- 11q- LTS+	L2 < 18 th MYCN- 1p- 11q- ±LTS	Ms< 12 th MYCN- no1p-11q- LTS+	Ms< 12 th MYCN- 1p-or11q- ±LTS
Điều trị	COx2-4 ±VP- Carbox2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2-4 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP- Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP-Carbox2 ±CADOx2 ±phẫu thuật

Nhóm nguy cơ trung bình

Đặc điểm	L2> 18 th MYCN- MBH thuận lợi	L2> 18 th MYCN- MBH không thuận lợi	L1 MYCN+	M< 12 th MYCN-
Điều trị	VP-Carbox2- 4 ±CADOx2 ±phẫu thuật	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoặc CADOx2 ±phẫu thuật + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2 CADOx2 VP-Carbox1 CADOx1 hoặc CADOx2 ±phẫu thuật + xạ trị 21Gy +6x13cis-RA	VP-Carbox2-4 ±CADOx2-4 ±phẫu thuật

Xét nghiệm di truyền: trong trường hợp không làm được 1p-, 11q- điều trị theo nhóm có kết quả âm tính vì các nghiên cứu cho thấy chỉ có 10% bệnh nhân L2  18 th và 20% bệnh nhân Ms  12 th có mất đoạn 1p và 11q.

Liều hóa chất:

Liều hóa chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 10  kg. Nều trẻ <5kg liều hóa chất giảm thêm 33%.

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi bạch cầu (BC) trung tính >1000/ml và tiểu cầu TC> 100000/ml.

CO: Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiềm tĩnh mạch chậm

Cyclophosphamide N₁  N₅ 150 mg/m² hoặc 5mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CO là 14 ngày.

VP-Carbo: Etoposide N₁ N₃ 150mg/m² hoặc 5mg/kg pha với NaCl 9‰ (12,5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 2h.

Carboplatin N₁ N₃ 200mg/m² hoặc 6,6mg/kg pha với Glucose 5%(5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

CADO: Vincristine N₁, N₅ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiềm tĩnh mạch chậm.

Cyclophosphamide N₁ N₅ 300mg/m² hoặc 10mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Doxorubicine N₄ ,N₅ 30mg/m² hoặc 1mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9%0 (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt CADO là 21 ngày.

Điều trị bệnh nhân có hội chứng chèn ép tủy sống : Dexamethasone 0,5mg/kg tĩnh mạch chậm , tiếp theo 0,2mg/kg/ngày chia 3 lần tiềm tĩnh mạch chậm. Nếu triệu chứng thần kinh tiến triển rất nhanh thảo luận với phẫu thuật viên thần kinh mở cung đốt sống . Hóa chất cấp cứu VP -Carbo x2 (sinh thiết có thể tiến hành sau). Không cần thiết mổ cắt u tồn dư trong ống sống sau hóa chất.

Đánh giá đáp ứng: sau mỗi 2 đợt hóa chất đánh giá đáp ứng dựa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lớp) để quyết định điều trị tiếp (tiếp tục/chuyển phác đồ, ngưng điều trị hoặc phẫu thuật cắt u).

Phẫu thuật: các yếu tố nguy cơ phẫu thuật được xem xét dựa trên các yếu tố nguy cơ xác định bằng chẩn đoán hình ảnh (IRDF). Mục đích của phẫu thuật là cố gắng cắt u triệt để và tránh để lại các biến chứng . Trong một số các trường hợp bệnh nhân có tiên lượng tốt mặc dù khối u không thể cắt bỏ hoàn toàn cần tránh những di chứng không cần thiết do phẫu thuật.

Xạ trị liệu: liều 21 Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật , thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA): 160mg/ m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt.

Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, với điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT <5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị : Lâm sàng (chiều cao, cân nặng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thận, gan, tim, thính lực.

Nhóm nguy cơ cao : chiến lược điều trị phụ thuộc vào phương tiện , khả năng của mỗi trung tâm và đáp ứng của bệnh nhân.

Đặc điểm bệnh nhân: M> 12 th, giai đoạn INSS > 2 và MYCN +

Điều trị:

COJECx4



Đánh giá đáp ứng(u tiên phát, di căn)

Có đáp ứng  COJECx4



Đánh giá (khả năng phẫu thuật u tiên phát, di căn)

Phẫu thuật được  hóa trị liệu củng cố + xạ trị + 6 x 13 cis- RA

Hóa trị liệu củng cố: Ifo/Doxo x 3 xen kẽ Carbo/VP x 3 COJEC:

ABCB  ABCB

Đánh giá

Liều hóa chất được tính theo mg/kg nếu trẻ <1 tuổi hoặc 12

Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC> 100000/ml và cách nhau 21 ngày.

A= Vincristine-Carboplatin-Etoposide

Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg).

Carboplatin N₁ 750mg/m² hoặc 25mg/kg pha với Glucose 5% (<250 mg Carboplatin-50ml Glucose 5%, 250-500 mg Carboplatin-100ml, > 500 mg Carboplatin-250ml) truyền tĩnh mạch 1h.

Etoposide N₁, N₂ 175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9%0 (<40 mg Etoposide-100ml NaCl 9%0, 40-50mg Etoposide- 150 ml, 50-100 mg Etoposide- 609 250 ml, 100-200mg Etoposide- 500 ml, 200-300 mg Etoposide- 750ml, >300mg Etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4h.

B = Vincristine-Cisplatin

Vincristine N₁1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg)

Cisplatin N₁ 80mg/m² hoặc 2,666mg/kg

0h: Dịch truyền trước Cisplatin 200ml/ m²/h trong 3h NaCl 9%0 cùng với 10 mmol/l KCl.

0h : Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m²

2,5h : Manitol 20% truyền tĩnh mạch chậm 40ml/ m²

3h : Cisplatin truyền tĩnh mạch trong 24h, pha với NaCl 9‰ (<50 mg Cisplatin pha với 100ml NaCl 9%0, 50-100 mg Cisplatin-150ml, >100mg Cisplatin- 200ml).

Dịch thải song song với Cisplatin : 1,5l/m²/24h NaCl 9%0, 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 30 mmol/m²/24h KCl, 2,5mmol/m²/24h Can xi gluconat, 10mmol/m²/24h MgSO4.

9h: Manitol 20% tiêm tĩnh mạch chậm 40ml/ m² nếu nước tiểu <400ml/ m²/6h, lặp lại khi cần.

27h: Dịch thải sau Cisplatin 1,5l/m²/24h NaCl 9%0, 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl, 2,5mmol/m²/24h Can xi gluconat, 10mmol/m²/24h MgSO4.

51h: Kết thúc

C = Vincristine-Etoposide-Cyclophosphamide

Vincristine N₁ 1,5 mg/m² hoặc 0,05mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm (liều tối đa 2mg).

Etoposide N₁, N₂ 175mg/m² hoặc 5,833mg/kg pha với NaCl 9%0 (<40 mg Etoposide-100ml NaCl 9%0, 40-50mg Etoposide- 150 ml, 50-100 mg Etoposide- 250 ml, 100-200mg Etoposide- 500 ml, 200-300 mg Etoposide- 750ml, >300mg Etoposide-1000ml) truyền tĩnh mạch 4h.

Cyclophosphamide N₁, N₂ 1050mg/m² hoặc 35mg/kg

Mesna 200mg/ m² tiêm tĩnh mạch chậm trước Cyclophosphamịde

Cyclophosphamịde tiêm tĩnh mạch chậm , dịch thải trong 24 h 1,2g/ m²/ 24h Mesna, 1,5l/m²/24h NaCl 9%0, 1,5l /m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl.

Hóa trị liệu giảm nhẹ : Carboplatin 560mg/ m² 1 l'ân/4 tuần pha với Glucose 5% truyền tĩnh mạch 1h.

Hóa trị liệu củng cố : Xen kẽ Ifo /Doxo và VP -Carbo. Các đợt hóa trị liệu chỉ được bắt đầu khi BC trung tính >1000/ml và TC > 100000/ml và cách nhau 21 ngày.

Ifosfamide/Doxorubicin

Ifosfamide N₁  N₄ 2g/m² hoặc 66,667 mg/kg pha với Glucose 5% truyền trong 3h. Mesna 600mg/ m² tiềm tĩnh mạch chậm trước Ifosfamide . Dịch thải trong 24h bao gồm 2,4g/m²/24h Mesna, 1,5l/m²/24h NaCl 9‰ 1,5l/m²/24h Glucose 5%, 60 mmol/m²/24h KCl.

Doxorubicine N₁  N₂ 30mg/m² hoặc 1mg/kg pha với Glucose 5% hoặc NaCl 9‰ (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 6h.

VP-Carbo

Carboplatin N₁ N₃ 200mg/m² hoặc 6,6mg/kg pha với Glucose 5% (5ml/kg) truyền tĩnh mạch chậm 1h.

Khoảng cách giữa mỗi đợt VP-Carbo là 21 ngày.

Đánh giá đáp ứng: xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm/chụp cắt lớp) đối với u tiên phát và các di căn gan , hạch xa...; tủy đồ hai bên khi có di căn tủy, SPECT với Tc99, VMA và HVA niệu.

Phẫu thuật: Phẫu thuật cắt u sẽ được tiến hành sau 8 đợt COJEC nếu các kết quả cho thấy có thể cắt u triệt để với biến chứng tối thiểu.

Xạ trị liệu: Liều 21 Gy chia làm 14 liều, 1,5Gy/liều. Bắt đầu sau khi kết thúc hóa chất hoặc sau phẫu thuật , thông thường 21 ngày sau lần điều trị hóa chất cuối.

Điều trị biệt hóa tế bào 13-Cis-retinoic acid (13-Cis-RA): 160mg/ m²/ngày (5,33mg/kg/ngày nếu <12kg) uống chia làm 2 lần trong 14 ngày/28 ngày, 6 đợt. Nếu bệnh nhân được tia xạ điều trị biệt hóa tế bào sẽ được bắt đầu 2 tuần sau khi kết thúc tia xạ, với điều kiện BC trung tính >500/ml, GOT và GPT <5N (N=giá trị bình thường).

Theo dõi sau kết thúc điều trị : lâm sàng (chiều cao, cân năng), siêu âm, VMA-HVA niệu, chức năng thân, gan, tim, thính lực.

SỐT GIẢM BẠCH CẦU HẠT

Trẻ em bị các bệnh ung thư được điều trị bằng các chế độ tăng cường (hóa trị liệu liều cao, tia xạ, ghép tuỷ xương) thường bị suy giảm miễn dịch và dễ mắc các bệnh nhiễm trùng. Nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em bị ung thư. Sốt giảm bạch cầu hạt là một cấp cứu. Việc áp dụng ngay tức thì liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt đã giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn Gram âm từ 80% xuống còn 10%. Vì vậy việc đánh giá và điều trị kịp thời bệnh nhi ung thư có sốt là vô cùng quan trọng.

1.TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

Sốt: to (cặp ở miệng ) ≥ 38,5⁰C hoặc 38⁰C kéo dài trên 1giờ hoặc 2 lần cách nhau ít nhất 12 giờ và

Giảm bạch cầu hạt: BC hạt < 500/mm³ hoặc < 1000/mm³ nhưng dự đoán sẽ giảm tiếp trong 2 ngày tới < 500/mm³

Giảm bạch cầu hạt nặng: BC hạt < 100/mm³

2. CÁC TÁC NHÂN GÂY NHIỄM TRÙNG THƯỜNG GẶP NHẤT Ở TRẺ EM UNG THƯ

Vi khuẩn Gram dương: Staphylococci ( S. aeruginosa, S.epidermidis) Streptococci (α- hemolytic; nhóm D) Corynebacterium Listeria Clostridium difficile	Virus Herpes simplex Varricella Zoster Cytomegalovirus Epstein – Barr Respiratory syncytial Adenovirus Influenza Rotavius Nguyên nhân khác Pneumocystis carinii Toxoplasma gondii Crytosporidia
Vi khuẩn Gram âm Enterobacteriaciae (E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter) Pseudomonads (kháng đa KS) Anaerobes (Bacteroides) Nấm Candidas Aspergillus Phycomycete Crytococcus

3. YẾU TỐ NGUY CƠ

- Bệnh ác tính: U lympho, bạch cầu cấp…

- Hóa trị liệu.

- Steroid.

- Phẫu thuật.

Dụng cụ nội mạch, sonde tiểu.

4. LÂM SÀNG

Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng tỉ mỉ, đặc biệt chú ý tới những vị trí hay bị nhiễm trùng ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt.

- Các dấu hiệu sinh tồn

- Da, đầu vào và đường đi của catheter trung tâm

- Khó thở và các biểu hiện suy hô hấp

- Niêm mạc miệng và vùng quanh miệng

- Vùng quanh hậu môn: viêm hoặc nứt kẽ.

- Khám bụng, phản ứng thành bụng.

5. CẬN LÂM SÀNG

Với bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt, một viêm nhiễm nhẹ, kín đáo cũng có thể là nguồn gốc nhiễm trùng vì vậy cần phải được cấy tìm vi khuẩn. 10-30% bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt có kết quả cấy vi khuẩn dương tính.

- Công thức máu, đông máu toàn bộ

- Cấy máu 2 mẫu: Catheter trung tâm (buồng tiêm dưới da hoặc Hickman) và 1 mẫu máu ngoại vi hoặc cấy máu ngoại vi 2 mẫu ở 2 vị trí khác nhau, hoặc 1 vị trí và cách nhau > 20 phút.

- Cấy nước tiểu và tổng phân tích nước tiểu

- X quang tim phổi,

- Các xét nghiệm chẩn đoán khác phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng:

Soi, cấy đờm tìm vi khuẩn, lao; soi tươi, PCR dịch rửa phế quản chẩn đoán Pneumocystis carini .

CT lồng ngực.

Cấy mủ vết thương

Soi tươi, cấy phân nếu ỉa chảy.

Siêu âm, chụp X quang, CT bụng nếu nghi ngờ viêm phúc mạc, viêm ruột thừa, viêm hồi manh tràng…

- Các xét nghiệm sinh hóa: CRP, điện giải đồ, Ca, urê, creatinin, men gan

6. ĐIỀU TRỊ

a. Liệu pháp kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm càng sớm càng tốt

Liệu pháp KS kinh nghiệm: Một KS nhóm β- lactam có tác dụng với trực khuẩn mủ xanh đơn thuần hoặc kết hợp aminoglycoside (tobramycin, amikacin).

Khi chọn liệu pháp kinh nghiệm cần cân nhắc loại vi khuẩn thường gặp, mô hình kháng KS ở địa phương, tiền sử dị ứng thuốc…Lựa chọn ban đầu có thể là:

- Piperacillin- tazobactam hoặc

- Cefoperazon, ceftazidime, cefepim hoặc

- Carbapenem (imipenem-cilastatin hoặc meropenem): nếu sốt cao liên tục, rét run, giảm BC hạt nặng.

Liệu pháp kháng sinh ban đầu có thể điều chỉnh như sau

 Cấy máu dương tính Methicillin-resistant S. aureus Enterococus kháng vancomycin VK Gr(-) tiết β- lactamase phổ rộng VK tiết carbapenemase  Nhiễm khuẩn Catheter, đa hóa trị liệu tích cực gây tổn thương niêm mạc miệng nặng, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm phổi hoặc huyết động không ổn định.  Viêm niêm mạc miệng nặng, nứt kẽ hậu môn hoặc có dấu hiệu nặng ở bụng (phản ứng thành bụng…)  Viêm phổi lan toả Trimethoprim/Sulfamethoxazol và azithromycin  Tổn thương hình tròn ở phổi hoặc thâm nhiễm phổi mới  Không đỡ sốt sau 2 – 3 ngày  Nếu sốt dai dẳng 4 – 7 ngày hoặc tái phát

Điều trị Kháng sinh theo kháng sinh đồ Cân nhắc kết hợp Vancomycin, linezolid hoặc daptomycin. Cân nhắc kết hợp linezolid hoặc daptomycin. Cân nhắc dùng carbapenem Cân nhắc dùng polymycin – colistin hoặc tigecycline Vancomycin, ngừng vancomycin nếu cấy máu âm tính với vi khuẩn Gr(+) Metronidazol điều trị vi khuẩn kỵ khí  Kết hợp amphotericin B Cân nhắc đổi kháng sinh ví dụ cefoperazon thành cefepim hoặc carbapenem. Bắt đầu kháng sinh chống nấm amphotericin B

Bệnh nhân dị ứng với penicillin nên được điều trị kết hợp ciprofloxacin và clindamycin hoặc aztrẻonam và vancomycin (tránh β-lactam và carbapenem).

b. Điều trị sốt không rõ nguyên nhân

Nhiều bệnh nhân sốt giảm bạch cầu hạt không xác định được nguyên nhân sốt. Trong số này có một tỷ lệ đáng kể có nhiễm trùng sâu kín.

Sốt không rõ nguyên nhân được chia làm 2 nhóm:

Nguy cơ thấp: bạch cầu hạt hồi phục trong vòng 1 tuần điều trị kháng sinh → ngừng kháng sinh khi bạch cầu hạt đạt 500/mm³ trong 2 ngày liên tiếp.

Nguy cơ cao: Giảm bạch cầu hạt kéo dài hơn 1 tuần và không có bằng chứng hồi phục tuỷ xương → điều trị một đợt kháng sinh 14 ngày và ngừng nếu hết sốt, nếu sốt lại → tiếp tục điều trị kháng sinh và kết hợp thuốc chống nấm.

c. Liệu pháp chống nấm theo kinh nghiệm

Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt sốt dai dẳng sau 4 – 7 ngày điều trị bằng kháng sinh phổ rộng nên được điều trị bằng liệu pháp chống nấm toàn thân.

Fluconazole uống hoặc tiêm TM được lựa chọn theo kinh nghiệm với những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, sốt dai dẳng.

Amphotericin B được chỉ định với bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ nhiễm nấm cao hoặc cấy máu dương tính với nấm.

Khi sử dụng amphotericin B cần theo dõi BUN, creatinin, điện giải đồ hàng ngày vì Amphotericin B gây độc với thận và làm giảm Na⁺ và K⁺ máu nặng. Nếu creatinin tăng 1,5 – 2 lần so với bình thường, có thể phải ngừng thuốc cho tới khi creatinin giảm và chế phẩm amphotericin B tan trong mỡ được chỉ định để giảm độc tính với thận.

d. Điều trị kết hợp

- Với bệnh nhân nhiễm khuẩn hoặc sốt giảm BC hạt nặng: G – CSF 5-10 g/kg/ngày (không chỉ định cho người bệnh bạch cầu cấp đang điều trị giai đoạn tấn công).

- Truyền máu và các chế phẩm nếu thiếu máu (Hb < 80 g/L), xuất huyết, TC < 20.000/mm³ hoặc rối loạn yếu tố đông máu.

- Viêm loét niêm mạc miệng:

+ Súc, lau miệng bằng Natriclorua 9‰, dd Natribicacbonate 14‰, chlorhexidine 0,2%. Nếu viêm loét nặng nên súc miệng bằng ôxy già pha loãng 1/8 với nước sạch hoặc Natriclorua 9‰.

+ Thuốc chống nấm: nystatin hoặc daktarin dạng bột hoặc kem bôi miệng.

+ Viêm loét nặng kèm các nốt phỏng coi như sự hoạt hóa HSV: acyclovir.

+ Giảm đau tại chỗ: cepacaine súc miệng, bôi xylocain gel trước khi ăn.

+ Giảm đau toàn thân (panadol, codeine hoặc morphine) được chỉ định theo mức độ đau.

Liều một số thuốc kháng sinh

Cefoperazon	100 mg/kg/ngày TMC, chia 2 lần
Ceftazidime	100 mg/kg/ngày TMC, chia 2 lần
Cefepim	100 mg/kg/ngày TMC, chia 2 lần
Tobramycin	6 – 7,5mg/kg/ngày TM trong 30 phút, 1 lần
Amikacin	15mg/kg/ngày TM trong 30 phút, 1 lần
Vancomycin	10mg/kg x 4 lần/ngày cách 6 giờ TM trong 30-60 phút
Imipenem/cilastatin	15mg/kg x 4 lần/ngày cách 6 giờ TM trong 30 phút
Meropenem	20 mg/kg x 3 lần/ngày cách 8 giờ TMC
Metronidazol	7,5mg/kg x 3 lần/ngày cách 8 giờ TM
Fluconazole	6 – 12mg/kg/ngày, chia 1 – 2 lần x 28 ngày, uống hoặc TM

Amphotericin B liều test đầu tiên 0,01 - 0,1mg/kg truyền TM 15phút.

Nếu dung nạp thuốc, truyền TM liều 0,5mg/kg, trong 3-4 giờ. Tăng liều hàng ngày đến liều mong muốn, thường 0,75 – 1 mg/kg/ngày.

Bactrim 5mg TMP/kg x 4 lần/ngày cách 6 giờ x 21 ngày uống hoặc TM Acyclovir: 3 tháng - 2 tuổi 100mg x 5 lần/ ngày uống ≥ 2 tuổi 200mg x 5 lần/ ngày uống

CHƯƠNG 13: NỘI TIẾT - CHUYỂN HÓA – DI TRUYỀN Y HỌC

SUY THƯỢNG THẬN Ở TRẺ EM

1. KHÁI NIỆM VÀ CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA SUY THƯỢNG THẬN

Hầu hết các ca suy thượng thận ở trẻ em thì nguyên nhân hoặc là do di truyền, hoặc là do sử dụng glucocorticoid . Nguyên nhân chính của suy thượng thận tiên phát ở trẻ em là tăng sản thượng thận bẩm sinh . Điều quan trọng nữa là, hầu hết các dạng của suy thượng thận ở trẻ em thì không chỉ giới hạn ở tuyến thượng thận mà còn có thể gặp tổn thương cả tuyến sinh dục hoặc các cơ quan khác nữa . Như vây , suy thượng thận thường biểu hiện bởi các dấu hiệu và các triệu chứng trong một bệnh cảnh phức tạp . Viêm tuyến thượng thận tự miễn là nguyên nhân gây suy thượng thận phổ biến ở người lớn nhưng hiếm ở trẻ em và có tỷ lệ mắc tăng lên ở tuổi sau 25. Các triệu chứng suy thượng thận tiên phát đặc trưng bởi thiếu tổng hợp cả glucocorticoid và mineralocorticoid . Suy thượng thận thứ phát biểu hiện bởi sự thiếu hụt đơn độc glucocorticoid trong khi đó mineralocorticoid được tổng hợp và điều hòa bởi hệ thống RAAS nên không bị tổn thương. Các triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận thường không đặc hiệu nên có thể dẫn đến chẩn đoán muộn. Khởi phát và mức độ nặng của suy thượng thận khác nhau và phụ thuộc vào tuổi.

Bảng 1. Dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận

Thiếu hụt Glucocorticoid	Thiếu hụt Mineralocorticoid (chỉ suy thượng thận tiên phát)
Vàng da tăng bilirubin trực tiếp Mệt mỏi, thiếu năng lượng Sụt cân, chán ăn Đau cơ, dây chằng Sốt Thiếu máu, tăng lympho, tăng bạch cầu eosinophi Tăng nhẹ TSH Hạ đường máu Tăng nhạy cảm insulin Hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế đứng Hạ natri máu Ngừng thở	Bú kém Nôn, buồn nôn, đau bụng Chậm tăng cân Mất nước Chóng mặt, hạ huyết áp khi đứng Thèm muối Tăng creatinin Hạ natri máu, tăng kali máu Mất muối qua nước tiểu Sốc giảm thể tích

Khoảng 80% các bệnh nhân suy thượng thận tiên phát có biểu hiện hạ natri máu tại thời điểm nhập viện , trong khi đo tăng kali máu chỉ biểu hiện ở 40% các bệnh nhân khi được chẩn đoán lần đầu . Nguyên nhân hàng đầu gây giảm natri máu là thiếu hụt mineralocorticoid , tuy nhiên giảm natri máu đơn độc có thể xuất hiện trong suy thượng thận thứ phát hoặc thiếu hụt glucocorticoid đơn độc do sự ức chế ADH của cortisol giảm xuống . Hậu quả này dẫn đến hội chứng SIADH nhẹ (inappropriate secretion of antidiuretic hormone).

2. NGUYÊN NHÂN SUY THƯỢNG THẬN Ở TRẺ EM

2.1. Nguyên nhân tiên phát:

- Bẩm sinh:

+ Loạn sản, ví dụ: giảm sản thượng thận bẩm sinh (congenital adrenal hypoplasia)

+ Thiếu hụt các enzyme tổng hợp steroid vỏ thượng thận: ví dụ: thiếu hụt các enzyme gây tăng sản thượng thận bẩm sinh: 21-hydroxylase; 3β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2.

+ Adrenoleukodystrophy (4%)

- Mắc phải:

+ Viêm tuyến thượng thận tự miễn (14%)

+ Lao

2.2. Nguyên nhân thứ phát:

- Khiếm khuyết thụ thể nhận cảm của CRH

- Thiếu hụt ACTH đơn thuần

- Thiếu hụt đa hormone tuyến yên

2.3. Các nguyên nhân khác

- Các khối u tuyến yên

- Dị tật thần kinh trung ương

- Liệu pháp glucocorticoid liều cao

3. LIỆU PHÁP HORMONE THAY THẾ

- Hydrocortisone được khuyến cáo cho liều pháp hormone thay thế từ giai đoạn sơ sinh đến tuổi vị thành niên . Lương cortisol được bài tiết trung bình khoảng 8 mg/m²/ngày. Hydrocortisone nên được uống làm 3 đến 4 lần/ngày (8-10 mg/m²/ngày; liều cao hơn được sử dụng trong trường hợp tăng sản thượng thận bẩm sinh). Việc điều trị nên bắt chước nhịp sinh lý của bài tiết cortisol tuy nhiên thông thường khó thực hiện.

- Mineralocorticoid trong suy thượng thận tiên phát được thay thế bằng fludrocortisones. Liều fludrocortisones trong năm đầu của cuộc đời thường là 150 µg/m²/ngày. Điều trị thay thế mineralocorticoid thích hợp nhìn chung có tác dụng giảm được liều hydrocortisone. Liều fludrocortisones có liên quan đến diện tích da của cơ thể và giảm xuống khi tuổi tăng lên . Liều 100 µg/m²/ngày là đủ đối với trẻ sau 2 tuổi. Nhu cầu nay tiếp tục giảm ở vị thành niên và người trưởng thành (50 đến 100 µg/m²/ngày hay 100 đến 200 µg). Liều thay thế mineralocorticoid được kiểm soát bằng hoạt độ re nin huyết thanh hoặc huyết áp động mạch (so sánh với huyết áp theo tuổi, giới và chiều cao).

- Liều pháp thay thế androgen thượng thận vẫn còn tranh cãi và nhìn chung ít thực tiễn.

- Muối cần được bổ sung cùng với số lượng bổ sung trong 6 tháng đầu là 10 mmol/kg/ngày. Bổ sung muối có thể ngừng lại khi trẻ được cung cấp đủ muối qua thức ăn.

Điều trị khi có stress

Cơn suy thượng thận là do thiếu hụt đáp ứng của cortisol đối với trạng thái stress và là sự đe dọa nguy hiểm trong suy thượng thận . Khi có sốt (> 38^o5 C), chấn thương và phẫu thuật , liều hàng ngày hydrocortisone nên khoảng 30 mg/m²/ngày và lý tưởng là chia làm 4 lần mỗi 6 giờ/lần. Trong trường hợp này fludrocortisones thường không cần thiết . Tuy nhiên , bổ sung thêm muối có thể cần thiết . Cần chú ý đặc biệt bổ sung glucose trong thời gian ốm nặng vì bệnh nhân (đặc biệt tăng sản thượng thận bẩm sinh ) có xu hướng hạ đường máu . Ở những bệnh nhân ỉa chảy hoặc nôn và không có khả năng uống hydrocortisone , lúc đó cần tiêm bắp (100 mg/m²/liều, tối đa 100 mg) và ngay lập tức cần được thăm khám bởi nhân viên y tế.

Bệnh nhân ốm nặng hoặc có phẫu thuật lớn cần được tiêm tĩnh mạch hydrocortisone. Bổ sung muối bằng đường tĩnh mạch khi có suy thượng thận cấp và cần được theo dõi điện giải đồ để tránh thay đổi nồng độ natri nhanh chóng. Bệnh nhân cần có sẵn lọ thuốc tiêm hydrocortisone trong trường hợp cấp cứu và được hướng dẫn cách tự tiêm bắp.

Bảng 2. Liều glucocorticoid tĩnh mạch trong trường hợp ốm nặng, phẫu thuật lớn hoặc suy thượng thận cấp

TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là một nhóm các bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi sự thiếu hụt một trong số các enzyme cần thiết cho quá trình tổng hợp cortisol từ cholesterol. Thiếu hụt cortisol gây nên sự tăng tiết hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH) của tuyết yên và tăng sản vỏ thượng thận. Thiếu hụt enzyme gây nên thiếu hụt tổng hợp hormone vỏ thượng thận và tăng các chất chuyển hóa trung gian trước chỗ tắc. TSTTBS là nguyên nhân phổ biến nhất của mơ hồ giới tính ở trẻ gái.

1. CÁC THỂ THIẾU HỤT ENZYME CỦA TSTTBS:

- Thiếu hụt 21α-hydroxylase: chiếm 90 – 95% các ca TSTTBS, biểu hiện nam hóa ở trẻ gái, dậy thì sớm ở trẻ trai; 75% các ca có kèm theo biểu hiện mất muối.

- Thiếu hụt 11β-hydroxylase: chiếm 5 – 8% các trường hợp TSTTBS, biểu hiện nam hóa ở trẻ gái, dậy thì sớm ở trẻ trai, cao huyết áp ở tuổi nhỏ do tăng DOC, hiếm gặp mất muối.

- Thiếu hụt 17α-hydroxylase: chiếm 1% các ca TSTTBS: các triệu chứng ở giai đoạn dậy thì do sự thiếu hụt phát triển giới tính bình thường, cao huyết áp và hạ kali máu.

- Thiếu hụt 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 và thiếu hụt P450 oxidoreductase rất hiếm gặp.

2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN TSTTBS DO THIẾU 21α- HYDROXYLASE:

2.1. Thể cổ điển:

- Tỷ lệ mới mắc: 1/5000 đến 1/15 000 trẻ đẻ sống ở các nước châu Âu, một số cộng đồng gặp tỷ lệ cao hơn.

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Thể mất muối (thiếu hoàn toàn hoạt độ 21α-hydroxylase): chiếm 75% các cá thể cổ điển, thiếu hụt mineralocorticoid dẫn đến giảm natri, tăng kali máu, nôn, mất nước tùy mức độ, giảm thể tích tuần hoàn, giảm huyết áp, chậm tăng cân, thường xuất hiện trong vòng hai tuần đầu sau đẻ. Hạ đường máu trong nhiều trường hợp nhưng không phải tất cả các ca.

+ Thể nam hóa đơn thuần (hoạt độ 21α-hydroxylase còn 1-3% so với bình thường): biểu hiện nam hóa chuyển giới ở trẻ gái tùy mức độ nặng nhẹ: phì đại âm vật, hai môi lớn dính nhau; ở trẻ trai bộ phận sinh dục ngoài bình thường khi sinh, biểu hiện dậy thì sớm thường xuất hiện sau 2 tuổi.

- Xét nghiệm chẩn đoán:

+ Tăng 17 – OH progesterone (17-OHP) (đây là xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán, theo dõi điều trị và sàng lọc sơ sinh), androstenedione và DHEA

+ Giảm deoxycorticosterone, 11 - deoxycortisole, corticosterone, aldosterone

+ Tăng các chất chuyển hóa trung gian qua nước tiểu (17-ketosteroids và pregnanetriol)

+ Tăng hoạt độ Renin và ACTH.

Trong các trường hợp kết quả xét nghiệm các hormone không rõ để chẩn đoán thì cần phân tích để phát hiện đột biến gen CYP21A2. Phân tích đột biến gen CYP21A2 với bệnh phẩm tế bào gai rau hoặc nước ối còn được chỉ định trong chẩn đoán và điều trị trước sinh.

2.2. Thể không cổ điển (thiếu một phần hoạt độ enzyme):

- Tỷ lệ mới mắc cao tới 1/1000

- Triệu chứng lâm sàng: không có mất muối và không có bất thường về phát triển.

+ Trẻ trai: xạm da, phát triển sớm đặc tính sinh dục thứ phát như dương vật to, lông mu sớm, thể tích tinh hoàn còn nhỏ tương ứng với tuổi.

+ Trẻ gái: rậm lông, có thể có âm vật phì đại, rối loạn chức năng buồng trứng sau dậy thì.

- Xét nghiệm chẩn đoán: tăng rõ ràng 17-OHP sau 60 phút kích thích bằng ACTH.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị cấp cứu:

- Điều trị mất nước tùy theo mức độ mất nước, nếu có biểu hiện sốc thì bù dịch cấp như phác đồ điều trị sốc:

+ Sốc hoặc mất nước nặng: 20 ml/ kg dung dịch NaCl 0,9%, tiêm tĩnh mạch. Nhắc lại nếu cần. Sau đó bù lượng dịch thiếu còn lại và dịch theo nhu cầu đều đặn trong 24 giờ bằng dung dịch NaCl 0,9% pha kết hợp với dextrose 5%.

+ Mất nước trung bình: bù lượng dịch thiếu và dịch theo nhu cầu bằng dung dịch NaCl 0,9% và dextrose 5% đều đặn trong 24 giờ.

- Điều trị hạ đường máu nếu có bằng dung dịch dextrose 10%.

- Điều trị bằng hydrocortisone tiêm tĩnh mạch:

+ Sơ sinh: bắt đầu bằng 25 mg, sau đó 10-25 mg mỗi 6 giờ/lần.

+ Từ 1 tháng đến 1 năm: bắt đầu bằng 25 mg, sau đó 25 mg mỗi 6 giờ/lần.

+ Trẻ nhỏ (1 đến 3 tuổi): bắt đầu 25-50 mg, sau đó 25-50 mg mỗi 6 giờ/lần.

+ Trẻ lớn hơn (4 đến 12 tuổi): bắt đầu 50-75 mg, sau đó 50-75 mg mỗi 6 giờ.

+ Trẻ vị thành niên và người lớn: bắt đầu 100 – 150 mg, sau đó 100 mg mỗi 6 giờ.

Khi tình trạng bệnh nhân ổn định, giảm liều hydrocortisone tĩnh mạch, chuyển sang liều uống gấp 3 lần liều duy trì, sau đó giảm dần đều đặn và duy trì với liều 10-15 mg/m²/ngày.

- Điều trị bằng mineralocorticoid (fludrocortisones hay florinef): ở các bệnh nhân thể mất muối, bắt đầu sử dụng florinef liều duy trì (thường 0,05 – 0,1 mg/ngày) càng sớm càng tốt khi bệnh nhân có thể dung nạp được qua đường uống.

- Điều trị hạ natri máu: bổ xung natri không phải luôn cần thiết, 6 ml/kg dung dịch 3N muối tăng được 5 mmol/l.

- Điều trị tăng kali máu: kali máu sẽ trở về bình thường với liệu pháp bù dịch và hydrocortisone, điều trị tăng kali máu nếu có triệu chứng hoặc bất thường trên điện tâm đồ.

3.2. Điều trị duy trì:

- Liệu pháp hydrocortisone thay thế với liều 10 -15 mg/m²/ngày chia 3 lần.

- Liệu pháp thay thế mineralocorticoid: florinef 0,05 – 0,1 mg/ngày trong thể mất muối.

- Trẻ nhũ nhi cần bổ sung muối 1 – 3 gram/ngày ở thể mất muối.

- Giám sát điều trị: theo dõi phát triển thể chất: chiều cao, cân nặng, BMI; khám lâm sàng (huyết áp, xạm da, cushing); theo dõi chu kỳ kinh nguyệt và dấu hiệu dậy thì; theo dõi thể tích tinh hoàn. Theo dõi định kỳ các xét nghiệm: điện giải đồ, PRA đối với thể mất muối; Testosteron, 17-OHP; tuổi xương (1 lần/năm khi > 2 tuổi).

- Ở tuổi trưởng thành có thể chuyển sang prednisone, prednisolone, hoặc dexamethasone (bảng 1).

Bảng 1. Liệu pháp hormone thay thế được khuyến cáo cho các bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn tăng trưởng

Dạng GC tác dụng kéo dài	Liều khuyến cáo (mg/ngày)	Số lần chia trong ngày
HC	15–25	2–3
Prednisone	5–7.5	2
Prednisolone	4–6	2
Dexamethasone	0.25–0.5	1
Fludrocortisone	0.05–0.2	1

3.3. Điều trị dự phòng suy thượng thận cấp:

- Tăng gấp đôi hoặc gấp ba liều hydrocortisone trong 2-3 ngày khi có stress (ví dụ: sốt cao, gẫy xương).

- Tiêm bắp hydrocortisone khi có bất thường hấp thu bằng đường uống như: nôn, ỉa chảy nặng.

- Tăng liều hydrocortisone (1-2 mg/kg) đường tiêm trước khi gây mê, kèm theo hoặc không tăng liều sau phẫu thuật.

3.4. Điều trị phẫu thuật: chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái:

Khuyến cáo tuổi phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái là 2-6 tháng.

3.5. Điều trị trước sinh:

Điều trị trước sinh được chỉ định ở các bà mẹ có nguy cơ sinh con mắc TSTTBS. Điều trị trước sinh bằng cách cho bà mẹ mang thai uống dexamethasone trong suốt thời gian mang thai có tác dụng ngăn ngừa nam hóa bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái mắc TSTTBS. Điều trị chỉ nên được chỉ định và tiến hành tại các trung tâm có đầy đủ các điều kiện phân tích đột biến gen CYP21A2 và có các chuyên gia về nội tiết nhi khoa có kinh nghiệm, hơn nữa phải có sự cam kết chấp thuận của gia đình.

3.6. Sàng lọc sơ sinh TSTTBS:

Giúp chẩn đoán sớm ngăn ngừa tử vong do duy thượng thận cấp ở thể cổ điển mất muối ở trẻ trai: Mẫu máu được thu thập bằng giấy lọc (Guthrie cards), thời điểm thu thập mẫu: 48-72 giờ sau đẻ, định lượng 17-OHP, có thể khẳng định chẩn đoán bằng phân tích đột biến gen CYP21A2.