Tổngquan
Để đứa trẻ chào đời, điều kiện tiên quyết là sự kết hợp giao tử đực (tinh trùng) với giao tử cái (trứng trưởng thành) tạo thành phôi có chất lượng, có khả năng phát triển bên trong đường sinh dục nữ. Khả năng tạo trứng trưởng thành tốt cho sự thụ tinh có thể coi là một phần thiết yếu trong chức năng sinh sản của người phụ nữ. Khả năng này giảm dần theo tuổi, phụ thuộc vào số lượng trứng còn hiện diện bên trong buồng trứng. Số lượng trứng trong buồng trứng, hay dự trữ buồng trứng (ovarian reserve), của một người phụ nữ bao hàm 2 khía cạnh: (i) số lượng nang noãn sơ cấp và (ii) chất lượng của các nang noãn này.
Phụ nữ sinh ra với lượng nang noãn sơ cấp xác định. Tuổi càng cao lượng nang này càng giảm đi. Trong xã hội phát triển, độ tuổi lập gia đình và có con có khuynh hướng tăng dần, đối tượng phụ nữ trên 30 tuổi có nhu cầu sinh con và điều trị vô sinh ngày càng tăng. Tuy là yếu tố tương quan mật thiết tới dự trữ buồng trứng, tuổi không giúp xác định dự trữ buồng trứng trên một bệnh nhân cụ thể. Có người vẫn mang thai và sinh con tự nhiên khi đã ngoài 40, cũng như có những người mãn kinh hoàn toàn khi còn trong tuổi 30. Vấn đề xác định dự trữ của buồng trứng càng trở nên quan trọng trong công tác điều trị hiếm muộn-vô sinh, góp phần giảm chi phí bỏ ra để thử kích thích buồng trứng cũng như giúp tư vấn bệnh nhân chọn lựa những biện pháp điều trị khác có hiệu quả hơn.
Sinh lý hiện tượng phát triển nang noãn
Sau khi nguyên phân liên tục đạt số lượng tối đa khoảng 7 triệu nguyên bào mầm vào khoảng tháng thứ bảy của thai kỳ, các tế bào mầm này thoái hóa và gián phân dần để tạo thành noãn bậc I. Khi bé gái chào đời, số lượng nang noãn trong 2 buồng trứng khoảng 1.000.000. Toàn bộ số noãn này sẽ liên tục giảm đi, còn khoảng 250.000 vào tuổi dậy thì và hết hẳn khi đến tuổi mãn kinh.
Vào mọi thời điểm, trong buồng trứng luôn có một số lượng nhất định nang noãn được chiêu mộ noãn để bước vào giai đoạn phát triển cuối cùng trở thành noãn trưởng thành sẵn sàng cho thụ tinh, hoặc thoái triển. Dưới sự chế tiết theo chu kỳ của nội tiết hướng sinh dục, thường chỉ có một nang noãn phát triển vượt trội để rụng vào khoảng giữa chu kỳ kinh nguyệt. Tuy bị giới hạn về số lượng, con số nang noãn nêu trên hoàn toàn đủ để người phụ nữ hoàn thành chức năng sinh sản khoảng 400 – 500 trứng trưởng thành rụng trong suốt cuộc đời.
Tuổi tác với dự trữ buồng trứng
Như vậy, số lượng nang noãn không hề tăng thêm mà chỉ có thể giảm đi theo tuổi. Vào giai đoạn cuối của độ tuổi sinh sản, số lượng nang noãn chỉ còn khá ít và đa phần có những bất thường trong cấu trúc cũng như chức năng.(1) Những thống kê về dân số cho thấy khả năng sinh sản ở người phụ nữ giảm rõ rệt khi quá 35 tuổi và hầu như rất ít phụ nữ sinh con khi quá 40 tuổi,(2) mặc dù kinh nguyệt chỉ thực sự chấm dứt khoảng tuổi 45-50.(3)
Theo thống kê tại đơn vị Thụ tinh trong ống nghiệm, khoa Hiếm muộn BV Phụ sản Từ Dũ, tỷ lệ có thai giảm từ 50% ở phụ nữ dưới 30 tuổi xuống còn 10% ở phụ nữ trên 40 tuổi, tính theo tất cả nguyên nhân gây vô sinh.(4) Những con số này tương ứng với các kết quả khảo sát được công bố trên thế giới.(5) Vai trò của yếu tố tuổi càng thể hiện rõ rệt hơn qua kỹ thuật cho trứng. Với kỹ thuật này, trứng của người cho trẻ tuổi hơn được sử dụng giúp tỷ lệ thành công đạt trên 50%.(4,6) Tuy nhiên, yếu tố tuổi không cho phép kết luận về khả năng sinh sản hay dự trữ buồng trứng trên từng bệnh nhân cụ thể.(7)
Những khảo sát “tĩnh”
Định lượng FSH ngày 3 vòng kinh
Một trong những xét nghiệm thường được đề cập đến nhất là xét nghiệm nội tiết tố kích thích nang noãn (follicle stimulating hormone – FSH) vào đầu kỳ kinh.(8-12) Như tên gọi của nó, chức năng của nội tiết này là kích thích sự phát triển của nang noãn. FSH giúp một số nang noãn phát triển về kích thước, tăng chế tiết estradiol để chuẩn bị niêm mạc tử cung. Khi người phụ nữ lớn tuổi, hay nói chính xác hơn là khi buồng trứng không còn nhiều nang noãn tốt, lượng inhibin-B do các nang noãn tiết ra ít đi, FSH ít bị ức chế phản hồi (xem phần sau).(13) Nói cách khác, xét nghiệm vào đầu chu kỳ kinh cho thấy FSH tăng hầu như đồng nghĩa với sự suy giảm dự trữ buồng trứng. Một số nghiên cứu cho thấy ở phụ nữ, hiện tượng tăng FSH xuất hiện trước thời điểm mãn kinh khoảng 5 năm.(14)
Như vậy, FSH rõ ràng có liên quan đến dự trữ buồng trứng. Tuy nhiên, việc diễn giải kết quả của FSH trên một bệnh nhân cụ thể không đơn giản. Giá trị FSH có khả năng thay đổi và có thể rất khác nhau khi đo ở những chu kỳ khác nhau. Ở những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt, biên độ giao động của giá trị FSH giữa các chu kỳ không lớn, trái ngược với bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém.(15) Nghiên cứu cho thấy qua nhiều lần đo, chỉ cần một lần kết quả FSH cao bất thường cũng có thể dự báo tình trạng đáp ứng kém của buồng trứng.(16) Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu cho thấy ở những phụ nữ có FSH tăng, chu kỳ kinh nguyệt có FSH thấp tương ứng với gia tăng khả năng thành công trong điều trị vô sinh.(17)
Nhiều ngưỡng giá trị khác nhau được đề ra tùy theo tác giả và hệ thống xét nghiệm, thường trong khoảng 15 đến 20mIU/ml.(16,18) Với hệ thống xét nghiệm tại BV Phụ sản Từ Dũ, giá trị FSH trên 10mIU/ml thường đi kèm với giảm đáp ứng của buồng trứng khi dùng thuốc kích thích buồng trứng trong các biện pháp hỗ trợ sinh sản (Vương Thị Ngọc Lan, ý kiến trao đổi cá nhân).
Định lượng Estradiol ngày 3 vòng kinh
Khi bước vào độ tuổi 40-45, pha nang noãn của người phụ nữ bị rút ngắn lại còn khoảng 10,4 ngày so với 16,9 ngày của phụ nữ lứa tuổi 18-20.(19) Khảo sát cho thấy nhiều nang noãn hơn được chiêu mộ trong giai đoạn gần tuổi mãn kinh. Chính sự gia tăng này gây tăng lượng estradiol (E2) chế tiết vào máu, góp phần rút ngắn pha nang noãn. Cũng cần lưu ý tăng E2 có thể do sự hiện diện nang chức năng buồng trứng.
Đo lượng E2 đơn thuần đôi khi khó diễn giải kết quả vì E2 tăng trước FSH nhưng sẽ giảm đi khi gần đến thời điểm mãn kinh, trong khi FSH sẽ tăng liên tục cho đến giai đoạn hậu mãn kinh. Cách tốt nhất là phối hợp E2 với FSH. Ngay cả khi FSH còn trong giới hạn bình thường, nếu E2 vượt quá 75 hoặc 80 pg/ml khả năng có thai giảm rõ rệt.(20,21) Tương tự với FSH, ứng với mỗi hệ thống xét nghiệm đều có những ngưỡng giá trị E2 riêng cần được thiết lập để có thể giúp tiên lượng dự trữ buồng trứng.
Định lượng Inhibin-B ngày 3 vòng kinh
Đây là một nội tiết không phải steroid do buồng trứng tiết ra, có tác dụng ức chế FSH.(22) Hiện nay nhiều loại inhibin khác nhau đã được phát hiện, trong đó inhibin-B đang được tập trung nghiên cứu. Không như inhibin-A do nang noãn vượt trội tiết ra vào cuối pha nang noãn biểu thị độ trưởng thành của nang noãn, inhibin-B do những nang noãn được chiêu mộ tiết ra, biểu thị chất lượng của những nang noãn này.(11) Inhibin-B được chế tiết từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt trước và tăng dần cho đến giữa pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt tiếp sau.(23)
Nghiên cứu ban đầu cho thấy inhibin-B thay đổi trong suốt chu kỳ kinh nguyệt. Ở những phụ nữ trên 35 tuổi, nồng độ inhibin-B trong máu giảm đi rõ rệt.(24) Có báo cáo cho thấy nếu lượng inhibin-B đo được ở ngày 3 vòng kinh thấp dưới 45pg/ml, bệnh nhân điều trị thụ tinh trong ống nghiệm thường đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, số trứng chọc hút được ít và tỷ lệ có thai thấp.(25) Để tăng khả năng chẩn đoán của inhibin-B, có tác giả đề nghị kết hợp xét nghiệm inhibin-B với nghiệm pháp Clomiphen citrat.(26) Hiện tại, việc dùng inhibin-B để thăm dò dự trữ buồng trứng vẫn còn ở phạm vi nghiên cứu, chưa có tính phổ cập cũng như chưa có ngưỡng giá trị chuẩn để áp dụng trên lâm sàng.
Siêu âm buồng trứng
Siêu âm buồng trứng bằng đầu dò âm đạo cho phép quan sát cấu trúc bên trong của buồng trứng, số lượng các nang noãn cũng như tính chất mô đệm. Siêu âm cũng cho phép đánh giá sự phát triển của các nang noãn cũng như tình hình tưới máu cho buồng trứng và giúp đo được thể tích buồng trứng. Buồng trứng là cơ quan sinh nang noãn, tạo ra trứng trưởng thành, do vậy một số nghiên cứu đã được tiến hành với hy vọng tìm được mối tương quan giữa hình ảnh buồng trứng trên siêu âm với dự trữ buồng trứng.
Có nghiên cứu cho thấy thể tích buồng trứng giảm khi người phụ nữ đến tuổi mãn kinh,(27) cũng như những phụ nữ có kích thước buồng trứng nhỏ thường cần phải dùng nhiều thuốc kích thích buồng trứng hơn trong các chu kỳ hỗ trợ sinh sản.(28) Cho đến hiện tại, hình ảnh buồng trứng trên siêu âm chỉ có giá trị tham khảo. Hai chỉ số buồng trứng thường được dùng nhất là thể tích buồng trứng và số lượng nang noãn. Các nhà nghiên cứu hiện chưa thống nhất về giá trị của hai chỉ số này, cũng như về thời điểm tiến hành khảo sát buồng trứng. Tuy nhiên, phương pháp đo thể tích buồng trứng vào thời điểm sau dùng GnRH-a để ức chế trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng có vẻ cho ra chỉ số khách quan hơn.
Các khảo sát “động”
Khác với những khảo sát “tĩnh” nêu trên, trong đó các chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng được tiến hành đo đạc một lần duy nhất vào một thời điểm xác định, những khảo sát “động” thực hiện đo lường cùng những chỉ số trên theo thời gian, so sánh kết quả và rút ra đánh giá về hoạt động của buồng trứng. Một số tác nhân kích thích buồng trứng như Clomiphen citrat, FSH và GnRH-a được sử dụng để đặt buồng trứng trong những điều kiện tương tự nhau, hạn chế những thay đổi ngẫu nhiên về hoạt động của buồng trứng giữa các chu kỳ nang noãn để có thể đánh giá chính xác hơn đáp ứng của buồng trứng.
Nghiệm pháp Clomiphen citrat
Khảo sát thường dùng nhất là Nghiệm pháp Clomiphen citrat (Clomiphene citrate Challenge Test - CCCT).(29-31) Với giả thuyết rằng nếu buồng trứng bình thường, nó sẽ có đủ nang noãn phát triển để tiết ra đủ lượng inhibin và E2, qua đó ức chế sự sản xuất FSH từ tuyến yên dưới tác động kháng estrogen của Clomiphen citrat. Trên lý thuyết, CCCT cho phép phát hiện những suy giảm dự trữ buồng trứng mà đo FSH hoặc E2 thông thường vào đầu vòng kinh chưa thể phát hiện được.
Nghiệm pháp bao gồm đo FSH và E2 vào ngày 3 vòng kinh, CC 100mg/ngày được dùng từ ngày 5 đến ngày 9, sau đó FSH và E2 được đo lại vào ngày 10 vòng kinh. FSH sẽ tăng cao (>10-20mIU/ml) nếu dự trữ buồng trứng giảm. Khảo sát của Scott và cộng sự (1993) cho thấy 10% bệnh nhân vô sinh có đáp ứng bất thường với nghiệm pháp CÁC.(31) Một nghiên cứu khác nhận thấy nghiệm pháp CC giúp tiên đoán dự trữ buồng trứng tốt hơn đo FSH ngày 3 đơn thuần.(30)
Nghiệm pháp GnRH-a
Một khảo sát “động” khác là dùng Nghiệm pháp GnRH-a (Gonadotropin-releasing Hormone Agonist Stimulation Test – GAST).(6,13) Với tác dụng flare-up của GnRH-a, tuyến yên tiết ra FSH kích thích sự phát triển nang noãn trong buồng trứng. E2 được theo dõi sau khi bệnh nhân được cho dùng GnRH-a. Có 4 dạng thay đổi của E2 được ghi nhận, bao gồm (i) tăng tức thời và giảm dần vào ngày 4, (ii) tăng trễ và giảm vào ngày 6, (iii) duy trì ở mức cao, và (iv) không tăng sau GnRH-a. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo từng loại đáp ứng lần lượt là 46%, 38%, 16%, và 6%.(10)
Nghiên cứu của Winslow và cộng sự(13) cho thấy GAST cho phép đánh giá chính xác hoạt động của buồng trứng hơn biện pháp đo FSH thông thường. Tuy vậy vẫn có những ý kiến bất đồng với nhận định trên.(6,32) Nghiệm pháp này thực hiện khá phức tạp nên ít được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng.
Nghiệm pháp FSH ngoại sinh
Nếu GAST và CCCT đánh giá đáp ứng của buồng trứng với FSH nội sinh thì EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) đánh giá thông qua FSH ngoại sinh. Trong nghiệm pháp này giá trị FSH và E2 được so sánh trước và sau khi bệnh nhân được cho dùng 300 đơn vị FSH ngoại sinh. Buồng trứng được coi là đáp ứng tốt khi nồng độ E2 sau khi dùng FSH tăng hơn 30pg/ml.(33) Tuy nhiên nghiên cứu về EFORT chưa nhiều và phạm vi áp dụng của EFORT chỉ mới giới hạn trong đối tượng bệnh nhân điều trị TTTON.
Hồi cứu kết quả kích thích buồng trứng có sẵn
Việc đánh giá đáp ứng của buồng trứng trong những chu kỳ kích thích buồng trứng trước cũng có giá trị đặc biệt quan trọng, trong đó buồng trứng được kích thích và theo dõi trong toàn bộ pha nang noãn. Nếu những thông tin của chu kỳ kích thích buồng trứng được ghi nhận đầy đủ thì đây có thể xem như một loại nghiệm pháp động được khảo sát trong toàn pha nang noãn. Những thông tin này giúp chọn lựa pháp đồ cũng như liều lượng thuốc sử dụng phù hợp nhất cho bệnh nhân. Tuy nhiên, cũng cần nêu rõ rằng những thông tin trong quá khứ này không thể hoàn toàn thay thế các biện pháp đánh giá tình trạng hiện tại của buồng trứng.
Khảo sát Đơn vị tính Ngưỡng giá trị cho đáp ứng kém
FSH N3VK mIU/ml > 15 - 20
E2 N3VK pg/ml > 75 - 80
Inhibin-B pg/ml < 45
Siêu âm buồng trứng
Thể tích (trung bình) cm3 < 3 - 5
Số lượng nang (2-12 mm) nang/2 buồng trứng < 3
CCCT (DFSH) mIU/ml > 10 - 20
GAST (DE2) pg/ml < 100
EFFORT (DE2) pg/ml < 30
FSH: follicle stimulating hormone; N2/3/5VK: ngày 2/3/5 vòng kinh; E2: estradiol; CCCT: Clomiphene citrate Challenge Test; GAST: Gonadotropin-releasing Hormone Agonist Stimulation Test; EFORT: Exogenous FSH Ovarian Reserve Test
Những điểm cần lưu ý
Để đảm bảo độ chính xác trong đánh giá dự trữ buồng trứng, cũng như để thuận tiện trong việc tư vấn, cần lưu ý những điểm sau:
- Thời điểm chuẩn để lấy máu xét nghiệm (FSH, E2, inhibin-B) là ngày 3 vòng kinh, nhưng từ giá trị thu được không thay đổi đáng kể từ ngày 2 đến ngày 5 của vòng kinh.(34)
- Không có ngưỡng giá trị chuẩn cho mọi xét nghiệm, tùy thuộc từng hệ thống xét nghiệm sẽ có những giá trị chuẩn khác nhau. Và hiện tại vẫn cần thêm những nghiên cứu tiền cứu để xác định chính xác yếu tố giúp tiên lượng dự trữ buồng trứng.(35)
- Có thể phối hợp các khảo sát để giúp tiên lượng chính xác hơn, ví dụ như phối hợp siêu âm đếm số lượng nang noãn với xét nghiệm nội tiết ngày 3 vòng kinh.(36)
- Những kết quả thu được từ các nghiên cứu được công bố chủ yếu thực hiện trên bệnh nhân vô sinh, do đó cần thận trọng khi áp dụng cho những đối tượng khác nhau trong cộng đồng.(37)
- Những biện pháp khác có thể kể đến như định lượng P4, định lượng LH, sinh thiết buồng trứng… đã được đề cập đến nhưng không có ứng dụng thực tế trên lâm sàng do tính chính xác kém hoặc độ xâm lấn cao. Gần đây, đo FSH trong nước tiểu cũng được đề nghị thay thế cho đo FSH trong máu, tuy nhiên còn cần thêm nghiên cứu để hoàn chỉnh phương pháp này.(38)
Kết luận
Xác định dự trữ buồng trứng có tầm quan trọng đặc biệt trong việc điều trị vô sinh, góp phần quan trọng trong việc tiên lượng kết quả điều trị. Trong điều kiện Việt Nam, khi chi phí điều trị vẫn còn khá cao so với thu nhập của đa phần người bệnh thì việc tiên lượng chính xác để tư vấn tốt cho bệnh nhân là điều mọi nhân viên y tế làm việc trong lãnh vực điều trị vô sinh cần phải nắm.
Có thể kết hợp nhiều thử nghiệm khác nhau để đánh giá bệnh nhân. Để đảm bảo cân bằng hiệu quả và chi phí nên tiến hành nhóm xét nghiệm “tĩnh” trước (siêu âm, FSH và E2), nếu kết quả không rõ ràng nhưng vẫn có nghi ngờ về giảm dự trữ buồng trứng thì tiến hành tiếp nhóm nghiệm pháp “động” (CCCT hoặc GAST rẻ tiền hơn EFORT, nhưng độ chính xác có thể kém hơn). Tuy nhiên, mọi khảo sát đều có độ nhạy cảm và chuyên biệt nhất định. Trong mọi trường hợp người nhân viên y tế phải dựa vào hoàn cảnh và nhu cầu của bệnh nhân để có hướng xử trí và tư vấn phù hợp.
Tóm tắt
Dự trữ buồng trứng của một người phụ nữ bao hàm 2 khía cạnh (i) số lượng nang noãn sơ cấp và (ii) chất lượng của các nang noãn này. Vấn đề xác định dự trữ của buồng trứng có vai trò đặc biệt quan trọng trong công tác điều trị hiếm muộn-vô sinh. Nhân viên y tế làm việc trong lãnh vực điều trị vô sinh cần nắm vững cách khảo sát dự trữ buồng trứng để có thể tiên lượng chính xác và tư vấn phù hợp cho bệnh nhân. Tuy tuổi có tương quan với dự trữ buồng trứng, yếu tố này không cho phép kết luận về khả năng sinh sản hay dự trữ buồng trứng trên từng bệnh nhân cụ thể. Trong bài tổng quan này, các biện pháp khảo sát dự trữ buồng trứng đang được sử dụng như định lượng FSH, E2, inhibin-B vào ngày 3 vòng kinh, hoặc các nghiệm pháp Clomiphen citrat, GnRH-a hoặc FSH ngoại sinh được trình bày và phân tích.
Summary
Ovarian reserve of a woman implies two aspects (i) the number of primary follicles in the ovaries, and (ii) the quality of these follicles. Determining ovarian reserve plays a particularly important role in infertility treatment, as medical personels working in this field should be familiar with these techniques in order to give precise prognosis and suitable counsel for patients. Although age significantly correlates with ovarian reserve, this factor alone can not predict fecundity or ovarian reserve on any given woman. In this review, current methods for determining ovarian reserve, including day-3 FSH, E2, inhibin-B, as well as CCCT, GAST and EFORT, were presented and analysed.
Tài liệu tham khảo
1. Lim SAT, Tsakok MFH. Age-related decline in fertility: a link to degenerative oocytes. Fertil Steril 1997;68:265-71.
2. Tietze C. Reproductive span and rate of reproduction among Hutterite women. Fertil Steril 1957;8:89-97.
3. Đặng Quang Vinh, Nguyễn Châu Mai Phương, Đỗ Quang Minh, Ngô Hạnh Trà, Phùng Huy Tuân. Đặc điểm tâm sinh lý phụ nữ lứa tuổi mãn kinh tại Thành phố Hồ Chí Minh năm 1998. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ Y khoa khóa 1993-1999. Trung tâm Đào tạo và bồi dưỡng cán bộ Y tế 1999.
4. Khoa Hiếm Muộn – Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ. Báo cáo hoạt động năm 2001.
5. Padilla SL, Bayati J, Garcia JE. Prognostic value of the early serum estradiol response to leuprolide acetate in in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;53:288-94.
6. Moomjy M, Cholst I, Mangieri R, Rosenwaks Z. Oocyte donation: insights into implantation. Fertil Steril 1999;71:15-21.
7. El-Toukhy T, Khalaf Y, Hart R, Taylor A, Braude P. Young age does not protect against the adverse effects of reduced ovarian reserve-an eight year study. Hum Reprod 2002;17:1519-1524.
8. Muasher SJ, Oehninger S, Simonetti S et al. The value of basal and/or stimulated serum gonadotropin levels in prediction of stimulation response and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1988;50:298-307.
9. Scott RT, Toner JP, Muasher SJ. Follicle stimulating hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 1989;51:651-4.
10. Toner JP, Philput CB, Jones GS, Muasher SJ. Basal follicle stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril 1991;55:784-91.
11. Hall JE, Welt CK and Cramer DW. Inhibin A and Inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome. Hum Reprod 1999;14:409-415.
12. Bancsi LFJMM, Huijs AM, Den Oude CT, et al. Basal follicle stimulating hormone levels are of limited value in predicting ongoing pregnancy rates after in vitro fertilization. Fertil Steril 2000;73:552-557.
13. Winslow KL, Toner JP, Brzyski RG, Oehninger SC, Acosta AA, Muasher SJ. The gonadotropin-releasing hormone agonist stimulation test: a sensitive predictor of performance in the flare-up in vitro fertilization cycle. Fertil Steril 1991;56:711-7.
14. Lenton EA, Sexton L, Lee S, Cooke ID. Progressive changes in LH and FSH and LH:FSH ratio in women throughout reproductive life. Maturitas 1988;10:35-43.
15. Scott RT, Hofmann GE, Oehninger S, et al. Intercycle variability of day 3 follicle stimulating hormone levels and its effect on stimulation quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;54:297-302.
16. Martin JS, Nisker JA, Tummon IS, Daniel SA, Auckland JL, Feyles V. Future in vitro fertilization pregnancy potential of women with variably elevated day 3 follicle stimulating hormone levels. Fertil Steril 1996;65:1238-40.
17. Lass A, Gerrard A, Brinsden P. IVF treatment in women with 'normal' day 2 FSH levels (<12miu/ml) who had previously high basal FSH levels (abstract P-167). Fertil Steril 1999;72(Suppl 1):S142.
18. van der Stege JG, van der Linden PJ. Useful predictors of ovarian stimulation response in women undergoing in vitro fertilization. Gynecol Obstet Invest 2001;52(1):43-6
19. Sherman BM, Wallace RB and Treloar AE. The menopausal transition: endocrinological and epidemiological consideration. J Biosoc Sci Suppl 1979;6:19-35
20. Licciardi FL, Liu H-C, Rosenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentrations as prognosticator of ovarian response and pregnancy outcome in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1995;64:991-4.
21. Buyalos RP, Daneshmad S, Brzechffa PR. Basal estradiol and follicle stimulating hormone predict fecundity in women of advanced reproductive age undergoing ovulation induction therapy. Fertil Steril 1997;68:272-7.
22. Kingsley DM. The TGF-ß superfamily: new members, new receptors and new genetic tests of function in different organisms. Gene Dev 1994;8:133-46.
23. Danforth DR, Arbogast LK, Mroueh J et al. Dimetric inhibin: a direct marker of ovarian aging. Fertil Steril 1998;70:119-123
24. Klein NA, Illingworth PJ, Groome NP, McNeilly AS, Battaglia DE, Soules MR. Decreased inhibin-B secretion is associated with the monotrophic FSH rise in older, ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2742-5.
25. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, Gardiner AC, Blazar AS, Berk CA. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertil Steril 1997;67:110-4.
26. Hofmann GE, Danforth DR, Seifer DB. Inhibin-B: the physiologic basis of the clomiphene citrate challenge test for ovarian reserve screening. Fertil Steril 1998;69:474-7.
27. Andolf E, Jorgensen C, Svalenius E et al. Ultrasound measurement of the ovarian voulume. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:387-9.
28. Lass A, Skull J, McVeigh E, Margara R, Winston RM. Measurement of ovarian volume by transvaginal sonography before ovulation induction with human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization can predict poor response. Hum Reprod 1997;12:294-7.
29. Loumaye E, Billion JM, Mine JM et al. Prediction of individual response to controlled ovarian hyperstimulation by means of a clomiphene citrate challenge test. Fertil Steril 1990;53:295-301.
30. Tanbo T, Dale PO, Lunde O, Norman N, Abyholm T. Prediction of response to controlled ovarian hyperstimulation: a comparison of basal and clomiphene citrate-stimulated follicle stimulating hormone levels. Fertil Steril 1990;53:295-301.
31. Scott RT, Leonardi MR, Hofmann GE, Illions EH, Neal GS, Davot D. A prospective evaluation of clomiphene citrate challenge test screening of the general infertility population. Obstet Gynecol 1993;82:539-44.
32. Galtier Dereure F, Bouard V, de Picot MC et al. Ovarian reserve test with the gonadotrophin releasing hormone agonist busereline: a correlation with in vitro fertilization outcome. Hum Reprod 1996;11:1393-1398.
33. Fanchin R, de Ziegler D, Olivennes F et al. Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test (EFORT): a simple and reliable screening test for detecting poor responders in in vitro fertilization. Hum Reprod 1994;9:1607-1611.
34. Hansen LM, Batzer FR, Gutmann JN, et al. Evaluating ovarian reserve: follicle stimulating hormone and oestradiol variability during cycle days 2-5. Hum Reprod 1997;12:486-9.
35. Bukman A, Heineman MJ. Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients with subfertility. Hum Reprod Update 2001;7:581-590.
36. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, de Jong FH, Habbema JD, te Velde ER. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve. Fertil Steril 2002;77:328-336.
37. Cramer DW, Barbieri RL, Fraer AR, Harlow BL. Determinants of early follicular phase gonadotrophin and estradiol concentrations in women of late reproductive age. Hum Reprod 2002;17:221-227.
38. Oosterhuis GJ, Vermes I, Michgelsen HW, Schoemaker J, Lambalk CB. Follicle stimulating hormone measured in unextracted urine throughout the menstrual cycle correlates with age and ovarian reserve. Hum Reprod 2002;17:641-646.
|
