Phân tích proteomic mô gan của người bị ung thư gan nguyên phát



tải về 429.52 Kb.
trang1/5
Chuyển đổi dữ liệu30.08.2016
Kích429.52 Kb.
  1   2   3   4   5

MỞ ĐẦU


Ung thư gan là một trong năm dạng ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng hàng thứ ba về nguyên nhân gây chết do ung thư trên toàn cầu. Cơ hội sống sót của bệnh nhân mắc ung thư gan là rất thấp, tỷ lệ sống sót khoảng 36%, đặc biệt ở một số nơi tỷ lệ này chỉ là 17% sau 1 đến 3 năm được chẩn đoán mắc bệnh [31]. Hàng năm có khoảng 600.000 người được chẩn đoán mắc ung thư gan và gần bằng con số đó là số lượng người đã chết vì nó mỗi năm . Từ những con số trên cho thấy một thực tế rằng việc chẩn đoán và điều trị ung thư gan trên thế giới hiện nay gặp rất nhiều khó khăn.

Proteomics là công cụ số một trong phân tích hệ protein của cơ thể sinh vật. Kỹ thuật proteomics đã được áp dụng cho các nghiên cứu chỉ thị sinh học của các bệnh ung thư như: ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư phổi, ung thư thanh quản, ung thư vòm họng, ung thư gan, ung thư máu... Việc nghiên cứu bằng kỹ thuật proteomics đang ngày càng được mở rộng, đem lại kết quả ngày càng lớn ứng dụng trong sinh học, y học, dược học và nghiên cứu cơ chế của các quá trình sinh học .

Ung thư gan nguyên phát là dạng ung thư xuất phát từ các tế bào gan và nó chiếm đến hơn 90% các trường hợp ung thư gan. Nhiễm virus viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV) mạn tính và xơ gan được cho là các nguyên nhân chính dẫn đến ung thư gan . Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc ung thư gan nguyên phát cao do nhiễm HBV và HCV. Do đó, việc phát hiện sớm ung thư gan rất quan trọng đối với việc điều trị loại ung thư này.

Thực hiện luận văn này, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: “Phân tích proteomic mô gan của người bị ung thư gan nguyên phát” với mục đích:



  • Phân tích protein ty thể, microsome và phần còn lại của tế bào tách từ mô gan ung thư và mô gan bình thường của bệnh nhân ung thư gan.

  • Phân tích và so sánh sự biểu hiện của các protein ty thể, microsome và phần còn lại trong mô gan ung thư và mô gan bình thường của bệnh nhân ung thư gan nhằm tìm ra các protein đặc trưng có liên quan đến bệnh.

Đề tài được thực hiện tại phòng Proteomics và Sinh học Cấu trúc thuộc Phòng thí nghiệm Trọng điểm Công nghệ Enzyme và Protein, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.

Chương 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU
  1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ UNG THƯ GAN


Ung thư gan là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất trên thế giới. Bệnh này khó chẩn đoán, tiên lượng rất xấu, tỷ lệ tử vong cao và tử vong trong thời gian ngắn kể từ khi phát hiện. Trong năm 2008 ước tính có 12 triệu trường hợp được chẩn đoán mắc ung thư, 7 triệu người chết và khoảng 25 triệu người đang sống chung với ung thư trên thế giới. Tại Mỹ, năm 2009 ước tính có 22.620 trường hợp được chuẩn đoán mắc ung thư, 18.160 người chết. Ung thư gan (UTG) gồm hai loại là nguyên phát và thứ phát. Dạng nguyên phát hình thành từ các mô của gan, trong khi dạng thứ phát tạo nên bởi các tế bào từ những cơ quan khác trong cơ thể di căn thông qua máu, hạch bạch huyết tới gan và tạo khối u (nên còn gọi là ung thư gan do di căn). Dưới kính hiển vi, các tế bào ung thư di căn gan nhìn giống như các tế bào ung thư mà chúng xuất phát. Do đó, trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi chỉ xin đề cập đến ung thư gan nguyên phát với dạng ung thư phổ biến nhất của nó là ung thư biểu mô gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) [52].

      1. Phân loại ung thư gan nguyên phát

Các khối u ác tính nguyên phát của gan có thể phát sinh từ thành phần biểu mô hoặc không phải biểu mô, trong đó ung thư biểu mô là loại hay gặp nhất, chiếm vị trí quan trọng nhất trong bệnh học UTG. Dựa vào các đặc điểm hình thái và sinh hoá tế bào, UTG nguyên phát được phân loại thành các dạng sau [3]:

  • Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma – HCC) là dạng ung thư ác tính xuất phát từ các tế bào gan, chiếm khoảng 90% các dạng UTG nguyên phát. Bệnh nhân mắc HCC có nguy cơ tử vong rất cao.

  • Ung thư biểu mô đường mật (Cholangio carcinoma) là dạng có những khối u ác tính trong gan bao gồm các tế bào giống tế bào biểu mô đường mật. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi cao hơn so với ung thư tế bào gan, trung bình khoảng 65 tuổi. Dạng này có thể chia thành 2 thể cơ bản là thể ngoại vi và thể trung tâm.

  • Ung thư hỗn hợp tế bào gan – đường mật (hepatocholangiocarcinoma) là dạng mang đặc điểm mô bệnh học của cả hai loại nói trên, nói chung ít gặp.

  • Ung thư nguyên bào gan (hepatoblastoma) là dạng thường gặp ở trẻ em, rất hiếm ở người trưởng thành.

  • Ung thư nội mạch máu dạng biểu bì (Epithelioid hemangioendothelioma) là loại mới được mô tả, thường gặp ở tuổi 50, 2/3 số trường hợp phát hiện là ở phụ nữ.

      1. Các giai đoạn của ung thư gan

Ung thư gan được chia làm 4 giai đoạn:

  • Trong giai đoạn I, có một khối u và không lây lan sang các mạch máu gần đó.

  • Trong giai đoạn II, có một khối u đã lan ra các mạch máu gần đó; hoặc nhiều hơn một khối u, không cái nào trong số đó lớn hơn 5 cm.

  • Giai đoạn III được chia thành các giai đoạn IIIA, IIIB, và IIIC; Trong giai đoạn IIIA, một trong những điều sau đây được tìm thấy: nhiều hơn một khối u lớn hơn 5 cm hoặc một khối u đã lan rộng đến một chi nhánh chính của các mạch máu gần gan. Trong giai đoạn IIIB, có một hay nhiều khối u của bất kỳ kích thước mà có một trong hai: lây lan đến các cơ quan lân cận khác với các túi mật, hoặc bị hỏng thông qua các màng của khoang phúc mạc. Trong giai đoạn IIIC, ung thư đã lan đến hạch bạch huyết gần đó.

  • Trong giai đoạn IV, ung thư đã lan tràn vượt ra ngoài gan đến những nơi khác trong cơ thể, chẳng hạn như xương hay phổi. Các khối u có thể có kích thước bất kỳ và cũng có thể đã lan ra các mạch máu gần đó và các hạch bạch huyết [53].
      1. Nguyên nhân ung thư gan


Mỗi một tác động xấu đều làm tăng nguy cơ mắc một căn bệnh bất kì và có thể là ung thư. Các bệnh ung thư khác nhau có các tác nhân gây bệnh khác nhau. Ví dụ, để làn da tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời mạnh là tác nhân dẫn đến ung thư da. Hút thuốc là một tác nhân dẫn đến ung thư phổi, miệng, thanh quản, bàng quang, thận, và nhiều cơ quan khác. Nhưng việc có một, hay có vài tác nhân không có nghĩa rằng một người sẽ mắc bệnh. Các nhà khoa học đã tìm thấy một số tác nhân làm tăng khả năng dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan.

UTG được xem là biến chứng phổ biến nhất của các bệnh mãn tính thường gặp ở gan. Chúng thường được gặp ở nhiều độ tuổi khác nhau, hàng năm có khoảng 5,5–14,9/100.000 người mắc bệnh và ước tính khoảng 600.000 – 1.000.000 ca tử vong . Tuy nhiên, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau nhiều tuỳ theo khu vực địa lý trên thế giới, nhất là giữa phương Đông và phương Tây. Khu vực có tỷ lệ phát bệnh cao nhất là Đông Á, Đông Nam Á và khu vực Nam sa mạc Sahara. Nghiên cứu dịch tễ học đã xác định được các yếu tố nguy cơ chính của UTG bao gồm: nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis B virus – HBV), viêm gan C (Hepatitis C virus – HCV) dẫn đến viêm gan mãn tính; xơ gan; nhiễm độc aflatoxin (AF); các loại hoá chất gây ung thư như rượu, asen, dioxin (hình 1),… và các rối loạn chuyển hoá apocphirin, thiếu hụt α–1 antitrypsin, bệnh Wilson, chứng nhiễm sắc tố sắt di truyền. Ngoài ra những yếu tố như độ tuổi, giới tính, yếu tố di truyền,… cũng ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh. Mặc dù các yếu tố nguy cơ gây UTG tác động đến tế bào gan theo các con đường khác nhau nhưng cuối cùng đều dẫn đến biến đổi di truyền và hình thành tế bào ung thư.





Hình 1: Các nguyên nhân chính gây ung thư gan [57]

Nhiễm virus HBV là yếu tố nguy cơ hàng đầu của UTG trên toàn thế giới, sự phân bố địa lý giữa tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính và tỷ lệ mắc bệnh có mối tương quan chặt chẽ. Ví dụ như Trung Quốc, các nước thuộc khu vực Đông Nam Á, Nam sa mạc Sahara có những tỉ lệ này đều ở mức cao. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO), tiêm vaccine dự phòng HBV có thể ngăn ngừa được khoảng 70% UTG ở các vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao. HBV là một retrovirus có vật chất di truyền dạng ADN sợi đơn. Những báo cáo từ đầu thập niên 80 cho thấy sự hiện diện của ADN của HBV trong hệ gen các tế bào gan của khoảng 90% trường hợp bệnh nhân ung thư gan [3]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng khi ADN của HBV chèn vào hệ gen của người làm biến đổi ADN nhiễm sắc thể, hoạt hoá các gen ung thư như c–Myc, c–Fos,… và bất hoạt một số gen ức chế khối u như TP53. Ngoài ra, các sản phẩm protein của hệ gen HBV như HBx, protein của gen pre S/S cũng hoạt hoá các gen ung thư dẫn tới thúc đẩy nhanh chu trình tế bào và ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis).

Nhiễm virus HCV là yếu tố nguy cơ thứ 2 của UTG. Có khoảng 2–4% số trường hợp nhiễm HCV mạn tính phát triển thành UTG. Ở những quốc gia, vùng lãnh thổ tỷ lệ nhiễm HBV mãn tính thấp thường cũng có tần suất UTG thấp hoặc trung bình, trừ Nhật Bản (nơi mà virus HCV là yếu tố nguy cơ số 1). Số ca tử vong do UTG ở Nhật tăng mạnh từ năm 1975 trở đi, cùng thời gian đó tỷ lệ nhiễm HBV là không đổi, chỉ có viêm gan HCV là tăng lên tương ứng với tỷ lệ tử vong. Những nghiên cứu gần đây cho thấy sản phẩm protein của HCVcó thể tương tác với các protein vật chủ tham gia vào quá trình phát triển, tăng sinh và điều hòa hoạt động tế bào dẫn đến hình thành tế bào ác tính. Có ba protein được xem là bằng chứng tham gia vào quá trình này đó là protein lõi (core protein), NS3 và NS5A.

Aflatoxin (AF) là một mycotoxin được tiết ra từ các chủng nấm mốc Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus, thường mọc trên lạc và các hạt ngũ cốc ẩm ướt, đã được chứng minh là có thể gây UTG thực nghiệm trên súc vật (hình 2). AF là chất tương tác với virus HBV tăng đáng kể nguy cơ mắc UTG. AF gây ra các đột biến gen, trong đó đột biến gen p53 được quan sát thấy nhiều nhất. Hàng loạt nghiên cứu đã chỉ ra đột biến gen này, đặc biệt là đột biến G/T ở codon 249 luôn được tìm thấy ở bệnh nhân UTG tại những khu vực có sự phơi nhiễm AF cao .





Hình 2: Cơ chế gây ung thư của các tác nhân ung thư gan [13]

Ngoài các nguyên nhân trên thì các yếu tố khác như tuổi, giới tính, chủng tộc hay nhiễm vinyl chlorid, anabolic steroid, hoặc các rối loạn trao đổi chất như nhiễm sắt ở mô, thiếu hụt α1-antitrypsin cũng góp phần làm tăng nguy cơ dẫn đến ung thư gan [35].


  1   2   3   4   5


Cơ sở dữ liệu được bảo vệ bởi bản quyền ©hocday.com 2016
được sử dụng cho việc quản lý

    Quê hương