Ví dụ thực hiện sáng chế
Không cần phải giải thích thêm thì người ta cũng thấy rằng chuyên gia trong lĩnh vực này có thể sử dụng sáng chế với phạm vi đầy đủ của nó bằng cách sử dụng phần mô tả nêu trên. Do đó, cần hiểu rằng các ví dụ dưới dây được đưa ra chỉ nhằm mục đích minh hoạ và không làm giới hạn pham vi của sáng chế.
Tất cả các tá dược được sử dụng ở đây là tá dược loại dược dụng chuẩn được mua từ các nhà sản xuất mà chuyên gia trong lĩnh vực này đã biết.
Ví dụ 1-7: Dược phẩm dạng viên nén
Viên nén được tạo hạt ướt chứa eltrombopag olamin và các thành phần nêu trong Bảng 1 được bào chế.
Bảng 1
Thành phần/Hàm lượng trong viên nén
|
12,5mg
|
25mg
|
25mg
|
50 mg
|
50mg
|
75mg
|
100 mg
|
Hạt chứa 40% dược chất
|
(39,9)
|
(79,7)
|
(79,7)
|
(159,4)
|
(159,4)
|
(239,1)
|
(318,8)
|
eltrombopag olamin, nghiền
|
15,95
|
31,9
|
31,9
|
63,8
|
63,8
|
95,7
|
127,6
|
Xenluloza vi tinh thể
|
7,45
|
14,9
|
14,9
|
29,8
|
29,8
|
44,7
|
59,6
|
Manitol
|
14,9
|
29,7
|
29,7
|
59,5
|
59,5
|
89,2
|
118,9
|
Povidon
|
1,6
|
3,2
|
3,2
|
6,4
|
6,4
|
9,6
|
12,8
|
Nước tinh khiết
|
|
-
|
-
|
-
|
-
|
|
|
Các thành phần ngoài hạt
|
|
|
|
|
|
|
|
Xenluloza vi tinh thể
|
119,4
|
238,8
|
238,8
|
159,1
|
159,1
|
79,3
|
NA
|
Natri tinh bột glycolat
|
14,0
|
28,0
|
28,0
|
28,0
|
28,0
|
28,0
|
27,6
|
Magie stearat
|
1,75
|
3,5
|
3,5
|
3,5
|
3,5
|
3,5
|
3,5
|
Thành phần của chất bao màng
|
|
|
|
|
|
|
|
Nước tinh khiết
|
|
-
|
-
|
-
|
-
|
|
|
Opadry White
|
8,9
|
|
14,0
|
|
|
14,0
|
14,0
|
Opadry Orange
|
|
14,0
|
|
|
|
|
|
Opadry Brown
|
|
|
|
|
14,0
|
|
|
Opadry Blue
|
|
|
|
14,0
|
|
|
|
Tổng trọng lượng viên nén (mg/viên nén)
|
183,9
|
364
|
364
|
364
|
364
|
364
|
364
|
Hạt được bào chế bằng cách cân và rây riêng rẽ manitol, xenluloza vi tinh thể và povidon.
Như đối với quy trình tổng quát, các thành phần được trộn với hoạt chất rồi được tạo hạt ướt (trong thiết bị tạo hạt ướt có tốc độ trộn cắt cao) cùng với nước tinh khiết. Khối hạt ướt thu được được nghiền ướt, tiếp đó làm khô trong máy sấy tầng sôi và hạt thu được sau khi làm khô được nghiền.
Tiếp đó, các thành phần ngoài hạt (xenluloza vi tinh thể, nếu cần, và natri tinh bột glycolat) được cân riêng rẽ, rây và trộn với hạt thu được. Thêm magie stearat vào và trộn với hỗn hợp thu được ở trên. Hỗn hợp này được nén và sau đó nhân viên nén thu được được bao màng. Viên nén được bao màng với hỗn dịch chứa chế phẩm bao màng OPADRY trong nước.
Ví dụ 8: Dược phẩm dạng viên nén
Viên nén eltrombopag olamin chứa chất pha loãng chứa kim loại phối trí dicanxi phosphat khan được bào chế theo phương pháp tương tự với phương pháp được mô tả ở trên. Thành phần của viên nén chứa chất pha loãng chứa kim loại phối trí được đưa ra trong Bảng 2.
Bảng 2
-
Thành phần/Hàm lượng trong viên nén
|
50mg
|
Hạt chứa 40% dược chất
|
(159,4)
|
Eltrombopag olamin, nghiền
|
63,8
|
Dicanxi phopshat khan
|
89,3
|
Povidon
|
6,4
|
Nước tinh khiết
|
-
|
Các thành phần ngoài hạt
|
|
Xenluloza vi tinh thể
|
159,1
|
Natri tinh bột glycolat
|
28,0
|
Magie stearat
|
3,5
|
Thành phần của chất bao màng
|
|
Nước tinh khiết
|
-
|
Opadry White
|
14,0
|
Tổng trọng lượng viên nén (mg/viên nén)
|
364
|
Trên Fig.1, viên nén được bào chế với chất pha loãng không chứa kim loại phối trí (được thể hiện là “chứa chất pha loãng không chứa kim loại phối trí”) là viên nén chứa 50mg eltrombopag, nói chung được bào chế theo phương pháp như được mô tả trong Bảng 1 nêu trên và viên nén được bào chế với chất pha loãng chứa kim loại phối trí - Dicanxi phopshat khan – (được thể hiện là “chứa chất pha loãng chứa kim loại phối trí”) là viên nén chứa 50mg eltrombopag, nói chung được theo phương pháp như được mô tả trong Bảng 2 nêu trên. Tiến hành so sánh mức độ hoà tan bằng cách sử dụng thiết bị USP Apparatus II, 50 vòng phút, trong dung dịch đệm phosphat, độ pH=6,8, chứa 0,5% Tween 80.
Ví dụ 9
Fig.2 thể hiện tác dụng của sự phân bố cỡ hạt API đối với quá trình hoà tan eltrombopag olamin. Viên nén chứa 75mg eltrombopag olamin 75mg nói chung được bào chế theo phương pháp được mô tả trong Ví dụ 5, trong đó sử dụng các cỡ hạt khác nhau. Cỡ hạt được dùng để chỉ cỡ hạt của hạt dược chất được sử dụng trong dược phẩm này.
Tiến hành so sánh mức độ hoà tan bằng cách sử dụng thiết bị USP Apparatus II, 50 vòng phút, trong dung dịch đệm phosphat, độ pH=6,8, chứa 0,5% Tween 80.
YÊU CẦU BẢO HỘ
1. Dược phẩm dạng viên nén chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó viên nén này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
2. Dược phẩm dạng viên nén chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó viên nén này được bào chế trên quy mô công nghiệp, bằng quy trình tạo hạt ướt sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
3. Dược phẩm theo điểm 1, trong đó khoảng 90% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron.
4. Dược phẩm theo điểm 2, trong đó khoảng 90% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron.
5. Dược phẩm theo điểm 2, trong đó khoảng 90% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 20 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron.
6. Dược phẩm theo điểm 2, trong đó khoảng 50% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron.
7. Dược phẩm theo điểm 2, trong đó khoảng 50% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 20 micron.
8. Dược phẩm theo điểm 1, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%.
9. Dược phẩm theo điểm 1, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 10%.
10. Dược phẩm theo điểm 1, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 7% đến 9%.
11. Dược phẩm theo điểm 2, 4 hoặc 5, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%.
12. Dược phẩm theo điểm 2, 4 hoặc 5, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 10%.
13. Dược phẩm theo điểm 2, 4 hoặc 5, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 7% đến 9%.
14. Dược phẩm theo điểm 6 hoặc 7, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%.
15. Dược phẩm theo điểm 6 hoặc 7, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 10%.
16. Dược phẩm theo điểm 6 hoặc 7, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 7% đến 9%.
17. Dược phẩm theo điểm 8, trong đó thành phần chất pha loãng chứa đường không khử và xenluloza vi tinh thể.
18. Dược phẩm theo điểm 17, trong đó đường không khử là manitol, chất kết dính là polvinylpyrolidon, chất gây rã là natri tinh bột glycolat và chất làm trơn là magie stearat.
19. Dược phẩm theo điểm 11, trong đó thành phần chất pha loãng chứa đường không khử và xenluloza vi tinh thể.
20. Dược phẩm theo điểm 19, trong đó đường không khử là manitol, chất kết dính là polvinylpyrolidon, chất gây rã là natri tinh bột glycolat, và chất làm trơn là magie stearat.
21. Dược phẩm theo điểm 14, trong đó thành phần chất pha loãng chứa đường không khử và xenluloza vi tinh thể.
22. Dược phẩm theo điểm 21, trong đó đường không khử là manitol, chất kết dính là polvinylpyrolidon, chất gây rã là natri tinh bột glycolat, và chất làm trơn là magie stearat.
23. Dược phẩm theo điểm 18, trong đó dược phẩm này được bào chế trên quy mô công nghiệp.
24. Dược phẩm dạng viên nén chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó viên nén này được bào chế bằng quy trình tạo hạt ướt sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
25. Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
26. Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng này được bào chế trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
27. Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo điểm 26, trong đó khoảng 90% hạt dược chất có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron.
28. Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo điểm 26, trong đó dược phẩm này chứa:
a) eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
b) chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
c) chất kết dính với lượng đến khoảng 8%;
d) chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%; và
e) chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%.
29. Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo điểm 28, trong đó dược phẩm này được bào chế trên quy mô công nghiệp.
30. Dược phẩm dạng viên nang chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó viên nang nàt được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
31. Dược phẩm dạng viên nang chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, trong đó viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.
32. Quy trình bào chế dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử và bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic với lượng hữu hiệu trong điều trị theo điểm 1, trong đó quy trình này bao gồm công đoạn phối hợp hợp chất theo điểm 1 với (các) chất pha loãng.
TÓM TẮT
Sáng chế đề cập đến dược phẩm chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic (eltrombopag olamin) và quy trình bào chế dược phẩm này.
FIG.1
FIG. 2
Chia sẻ với bạn bè của bạn: |