Phụ lục 2 DƯỢc phẩm chứa hợp chất bis-(monoetanolamin) CỦa axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic và quy trình bào chế

Sáng chế đề xuất dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng, thích hợp là viên nén, viên nang, chứa bis-(monoetanolamin) của axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic được thể hiện bằng công thức (I) dưới đây, và sau đây chúng được gọi là “eltrombopag olamin” hoặc Hợp chất B:

Axit 3’-{N’-[1-(3,4-dimetylphenyl)-3-metyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazol-4-yliden]hydrazino}-2’-hydroxybiphenyl-3-carboxylic (sau đây được gọi là Hợp chất A) là hợp chất được bộc lộ và yêu cầu bảo hộ trong đơn quốc tế số PCT/US01/16863, nộp ngày 24.05.2001, với số công bố quốc tế WO 01/89457 ngày 29.11.2001, cùng với các muối, hydrat, solvat và este của nó, có tác dụng làm chất chủ vận thụ thể TPO, cụ thể là có tác dụng làm tăng mức tạo tiểu cầu và điều trị bệnh giảm lượng tiểu cầu; đơn này được công bố ở Mỹ ngày 29.01.2004 với số công bố US2004/0019190 A1; hiện đã được cấp patent Mỹ số 7,160,870 ngày 0901.2007.

Muối bis-(monoetanolamin) của hợp chất này được mô tả trong đơn quốc tế số PCT/US03/16255, nộp ngày 21.05.2003, với số công bố quốc tế WO03/098002 ngày 04.12.2003 (được mô tả dưới dạng axit 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylphenyl)-1,5-dihydro-3-metyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylic, hay còn gọi là Hợp chất A); đơn này được công bố ở Mỹ ngày 10.08.2006 với số công bố US2006/0178518 A1.

Hợp chất A đã được mô tả là có tác dụng điều trị các bệnh thoái hoá/tổn thương trong đơn quốc tế số PCT/US04/013468, nộp ngày 29.04.2004, với số công bố quốc tế WO04/096154 ngày 11.11.2004; đơn này được công bố ở Mỹ ngày 10.05.2007 với số công bố US2007/0105824 A1.

Các chế phẩm chứa Hợp chất A và/hoặc Hợp chất B được mô tả trong các đơn quốc tế số PCT/US01/16863, PCT/US03/16255 và PCT/US04/013468.

Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng là dạng thuốc thông dụng và hữu ích để phân phối dược chất. Nhiều dạng thuốc khác nhau đã được biết đến bao gồm viên nén, viên nang, thuốc cốm, viên ngậm, và thuốc bột.

Tuy nhiên, việc bào chế dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chấp nhận được trên quy mô công nghiệp là không hề đơn giản. Công thức bào chế và quy trình bào chế cần có khả năng tạo ra dược phẩm dạng liều rắn nguyên vẹn giữ được tính nguyên vẹn của nó cho đến khi sử dụng. Ngoài ra, dược phẩm dạng liều rắn cũng cần có các đặc tính về độ hoà tan và độ rã chấp nhận được để tạo ra profin mong muốn khi sử dụng. Các dược chất có độ tan thấp và/hoặc có khả năng phản ứng với các tá dược thường dùng có thể gây ra những khó khăn đặc biệt cho quá trình bào chế dược phẩm dạng liều rắn có chất lượng cao do các đặc tính vật lý của dược chất sẽ ảnh hưởng đến đặc tính của dược phẩm dạng liều rắn. Người bào chế dược phẩm cần phải cân bằng các đặc tính đặc biệt của dược chất với đặc tính của từng dược chất để bào chế được dược phẩm dạng liều rắn an toàn, hữu hiệu và dễ sử dụng.

Eltrombopag olamin gây cho người bào chế dược phẩm các khó khăn đặc biệt khi cần bào chế hợp chất này thành dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng thích hợp, ví dụ viên nén hoặc viên nang, có profin dược động học thích hợp, đặc biệt là khi bào chế trên quy mô công nghiệp. Các khó khăn này bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, khả năng tạo phức chất kim loại không tan khi tiếp xúc với các tá dược chứa kim loại phối trí của hợp chất này, tốc độ hoà tan châm của hợp chất này ra khỏi dược phẩm dạng liều rắn và khả năng xảy ra phản ứng Maillard của hợp chất này khi tiếp xúc với các tá dược chứa đường khử. Các khó khăn này sẽ gây tác động bất lợi đáng kể đến việc sử dụng eltrombopag olamin in vivo.

Do đó, việc bào chế eltrombopag olamin thành dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng có profin dược động học mong muốn trên quy mô công nghiệp là thực sự cần thiết.

Bản chất kỹ thuật của sáng chế

Sáng chế đề cập đến dược phẩm dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa eltrombopag olamin, thích hợp nếu dược phẩm dạng liều rắn này là viên nén hoặc viên nang, và thích hợp nếu dược phẩm dạng liều rắn này được bào chế trên quy mô công nghiệp.

Sáng chế đề cập đến dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa eltrombopag olamin với lượng hữu hiệu trong điều trị. Sáng chế cũng đề cập đến quy trình bào chế dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa eltrombopag olamin.

Theo khía cạnh khác, sáng chế đề cập đến dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng, thích hợp là viên nén hoặc viên nang, chứa eltrombopag olamin được bào chế bằng cách sử dụng chất pha loãng hầu như không chứa đường khử, chất pha loãng như được sử dụng trong phần mô tả và yêu cầu bảo hộ chất pha loãng không chứa đường khử, và hầu như không chứa kim loại phối trí, chất pha loãng như được sử dụng trong phần mô tả và yêu cầu bảo hộ bao gồm chất pha loãng không chứa kim loại phối trí. Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng này có các đặc tính được cải thiện. Các đặc tính được cải thiện này giúp đảm bảo cho việc điều trị được an toàn và hữu hiệu.

Theo khía cạnh khác nữa, sáng chế đề cập đến dược phẩm dạng viên nén dược dụng được bao màng chứa eltrombopag olamin, trong đó lớp bao dạng màng này không chứa kim loại phối trí, hoặc chỉ chứa kim loại phối trí với lượng bằng hoặc ít hơn 0,025 phần Hợp chất B. Viên nén này có các đặc tính được cải thiện. Các đặc tính được cải thiện này giúp đảm bảo cho việc điều trị được an toàn và hữu hiệu.

Theo khía cạnh khác nữa, sáng chế đề cập đến dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa eltrombopag olamin được bào chế với dược chất có cỡ hạt nằm trong khoảng xác định, trong đó khoảng 90% dược chất có cỡ hạt nằm trong khoảng từ 10 đến 90 micron. Viên nén này có các đặc tính được cải thiện. Các đặc tính được cải thiện này giúp đảm bảo cho việc điều trị được an toàn và hữu hiệu.

Theo khía cạnh khác nữa, sáng chế đề cập đến dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa eltrombopag olamin và chứa chất gây rã với tỷ lệ phần trăm cao, thích hợp là với lượng bằng hoặc lớn hơn 4%. Viên nén này có các đặc tính được cải thiện. Các đặc tính được cải thiện này giúp đảm bảo cho việc điều trị được an toàn và hữu hiệu.

Theo khía cạnh khác nữa, sáng chế đề cập đến phương pháp điều trị bệnh giảm lượng tiểu cầu, trong đó phương pháp này bao gồm việc cho đối tượng cần điều trị sử dụng dược phẩm dạng hạt hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế với lượng hữu hiệu trong điều trị.

Theo khía cạnh khác nữa, sáng chế đề cập đến phương pháp chủ vận thụ thể TPO, trong đó phương pháp này bao gồm việc cho đối tượng cần điều trị sử dụng dược phẩm dạng hạt hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế với lượng hữu hiệu trong điều trị.

Ngoài ra, sáng chế còn đề cập đến phương pháp đồng sử dụng dược phẩm dạng hạt hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế với các hoạt chất khác.

Fig.1: Fig.1 thể hiện việc so sánh về độ hoà tan của viên nén chứa eltrombopag và chất pha loãng chứa kim loại với viên nén chứa eltrombopag và chất pha loãng không chứa kim loại.

Fig. 2: Fig.2 thể hiện tác dụng của cỡ hạt API đối với độ hoà tan của eltrombopag từ viên nén chứa 75mg.

Mô tả chi tiết sáng chế

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “kim loại phối trí” và “kim loại phối trí” và các biến thể của chúng nghĩa là kim loại hoặc tá dược, thích hợp là chất pha loãng, chứa kim loại, hoặc chất bao viên nén chứa kim loại, có khả năng tạo ra phức chất, như phức chất chelat, khi có mặt eltrombopag olamin. Ví dụ về các kim loại như vậy bao gồm: nhôm, canxi, đồng, coban, vàng, sắt, magie, mangan và kẽm.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “đường khử” nghĩa là đường hoặc tá dược, thích hợp là chất pha loãng, chứa đường, có khả năng phản ứng với eltrombopag olamin để tạo ra sản phẩm Maillard khi được phối hợp với nhau. Ví dụ về các đường khử như vậy bao gồm: lactoza, maltoza, glucoza, arabinoza và fructoza.

Thuật ngữ phản ứng Maillard là đã được biết rõ trong lĩnh vực này và được sử dụng ở đây theo nghĩa chuẩn của nó. Nói chung, thuật ngữ phản ứng Maillard được sử dụng ở đây nghĩa là phản ứng của đường khử, như được sử dụng ở đây, trong chế phẩm, thích hợp là dược phẩm dạng hạt hoặc dược phẩm dạng liều rắn, với eltrombopag olamin để tạo ra sắc tố hoặc các sắc tố, thích hợp là sắc tố màu nâu. Ở đây, sắc tố này ở gọi là sản phẩm Maillard. Việc tạo ra sản phẩm Maillard như vậy là một chỉ thị về tính không ổn định hoá học.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “đặc tính được cải thiện” và các biến thể của nó, được dùng để chỉ một số ưu điểm về profin dược động học của quá trình giải phóng Hợp chất B in vivo ra khỏi chế phẩm, thích hợp là dược phẩm dạng hạt hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng, theo một khía cạnh của sáng chế khi so sánh với chế phẩm không theo một khía cạnh của sáng chế, thích hợp nếu chế phẩm này được bào chế trên quy mô công nghiệp, và đặc tính này sẽ thay đổi tuỳ theo dược phẩm theo từng khía cạnh của sáng chế. Ví dụ về các đặc tính được cải thiện này bao gồm: độ sinh khả dụng khi dùng thuốc qua đường miệng gia tăng, Mức tạo phức chất kim loại không tan giảm, độ ổn định hoá học được cải thiện, profin dược động học đồng đều và tốc độ hoà tan đồng đều.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “dược chất” hoặc “hoạt chất” và các biến thể của chúng nghĩa là Hợp chất B hoặc eltrombopag olamin.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “quy mô công nghiệp” và biến thể của nó nghĩa là quy trình bào chế với cỡ mẻ lớn hơn khoảng 20kg hỗn hợp tạo hạt, thích hợp nếu lớn hơn 50kg, thích hợp hơn nữa là với cỡ mẻ lớn hơn 75kg hoặc cỡ mẻ thích hợp để bào chế ít nhất khoảng 50.000 viên nén, thích hợp nếu ít nhất là 75.000 viên nén, thích hợp hơn nữa nếu ít nhất là 100.000 viên nén.

Khi mô tả rằng chất pha loãng để sử dụng trong phần mô tả và yêu cầu bảo hộ là hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử thì điều đó có nghĩa là hợp phần chất pha loãng có thể chứa (các) kim loại phối trí và/hoặc (các) đường khử với lượng nhỏ, ví dụ khoảng 5% hoặc ít hơn. Theo khía cạnh này của sáng chế, có thể thấy rằng những lượng rất nhỏ kim loại phối trí và/hoặc đường khử có thể được thêm vào hợp phần chất pha loãng mà không tác động bất lợi đến chất lượng của viên nén.

Thuật ngữ “lượng hữu hiệu” và biến thể của nó nghĩa là lượng dược chất hoặc hoạt chất có khả năng gây ra đáp ứng sinh học hoặc y học ở mô, hệ cơ quan, động vật hoặc người được người nghiên cứu hoặc thầy thuốc nghiên cứu hoặc điều trị chẳng hạn. Thêm vào đó, thuật ngữ “lượng hữu hiệu trong điều trị” nghĩa là lượng bất kỳ có tác dụng cải thiện, chữa trị, ngăn ngừa, hoặc làm giảm nhẹ một bệnh, rối loạn, hoặc tác dụng phụ, hoặc làm giảm tốc độ tiến triển của một bệnh hoặc rối loạn, so với đối tượng tương ứng không nhận được lượng này. Thuật ngữ này còn bao gồm lượng hữu hiệu để làm tăng chức năng sinh lý thông thường trong phạm vi của nó.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “chế phẩm” và biến thể của nó, được dùng để chỉ dược phẩm dạng hạt và/hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế chứa eltrombopag olamin, trừ khi có quy định khác.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “đồng sử dụng” và biến thể của nó, nghĩa là việc sử dụng đồng thời hoặc việc sử dụng kế tiếp riêng rẽ theo cách bất kỳ dược phẩm dạng hạt và/hoặc dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế và một hoặc nhiều hoạt chất bổ sung đã biết để điều trị bệnh giảm lượng tiểu cầu, kể cả bệnh giảm lượng tiểu cầu do hoá trị liệu gây ra, và quá trình ghép tuỷ và bệnh khác có kèm theo tình trạng giảm mức tạo tiểu cầu. Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “một hoặc nhiều hoạt chất bổ sung” bao gồm hợp chất hoặc tác nhân điều trị bất kỳ đã biết là có hoặc thể hiện hoạt tính hữu ích khi được sử dụng phối hợp với TPO hoặc chất mô phỏng TPO. Tốt hơn nếu việc sử dụng này không được tiến hành đồng thời mà các hợp chất được sử dụng tại các thời điểm gần nhau. Ngoài ra, việc các hợp chất này có được sử dụng trong cùng một dược phẩm dạng liều hay không cũng là không quan trọng, ví dụ một hợp chất có thể được sử dụng khu trú và một hợp chất khác có thể được sử dụng qua đường miệng.

Ví dụ về (các) hoạt chất để sử dụng phối hợp với chế phẩm theo sáng chế bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, chất bảo vệ hoá học hoặc chất bảo vệ tuỷ xương như G-CSF, BB10010 (Clemons et al., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostin (Etyol) (Fetscher et al., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron et al., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger et al., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35), và các phân tử khác đã được xác định là có hoạt tính kháng lại quá trình chết tế bào, duy trì sự sống hoặc tăng sinh.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “dược phẩm dạng hạt” và biến thể của nó, được dùng để chỉ các hạt được bào chế chứa eltrombopag olamin, chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và ngoài ra thích hợp là chất kết dính và/hoặc chất làm trơn và/hoặc chất gây rã sao cho các hạt này là thích hợp để sử dụng trong quá trình bào chế dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng. Thêm vào đó, có thể sử dụng dược phẩm dạng hạt này trực tiếp cho đối tượng cần sử dụng thuốc. Tuy nhiên, đã biết rằng thích hợp nhất nếu dược phẩm dạng hạt được sử dụng để bào chế dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng như được trình bày ở trên.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ “dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng” và “dược phẩm dạng liều rắn” và biến thể của nó, được dùng để chỉ dược phẩm cuối chứa eltrombopag olamin như viên nén, viên nang, thuốc cốm, viên ngậm và thuốc bột (kể cả dạng được bao của dược phẩm bất kỳ trong số các dược phẩm này) thích hợp để sử dụng in vivo.

Thích hợp nếu dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế chứa eltrombopag olamin, chất pha loãng (còn được gọi là chất độn), và thêm vào đó là chất kết dính và/hoặc chất làm trơn và/hoặc chất gây rã. Chuyên gia trong lĩnh vực này hiểu rằng một chất nhất định có có một hoặc nhiều chức năng trong dược phẩm dạng viên nén, mặc dù chất này thường được sử dụng với chức năng cơ bản. Tỷ lệ phần trăm chất pha loãng, chất kết dính, chất làm trơn và chất gây rã được mô tả trong phần mô tả và yêu cầu bảo hộ được tính theo tỷ lệ trọng lượng của viên nén.

Chất pha loãng có tác dụng điều chỉnh kích thước để làm cho viên nén có kích thước thích hợp để bào chế. Chất pha loãng còn có tác dụng hỗ trợ quá trình bào chế bằng cách tạo ra các đặc tính vật lý được cải thiện như tính trơn chảy, tính chịu nén và độ cứng của viên nén chẳng hạn. Do tỷ lệ phần trăm tương đối cao của chất pha loãng và mức tiếp xúc trực tiếp giữa chất pha loãng và hoạt chất trong dược phẩm thông thường nên quá trình tương tác của chất pha loãng với hoạt chất được người bào chế dược phẩm đặc biệt quan tâm. Ví dụ về các chất pha loãng thích hợp để sử dụng cho dược phẩm nói chung bao gồm: chất độn tan trong nước và chất độn không tan trong nước như canxi phosphat (ví dụ dicanxi và tricanxi phosphat, hydrat hoá hoặc khan), canxi sulfat, canxi cacbonat, magie cacbonat, kaolin, lactoza sấy phun hoặc khan, xenluloza (ví dụ xenluloza vi tinh thể, xenluloza dạng bột), tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột, lactitol, manitol, sorbitol, maltodextrin, đường dạng bột, đường chịu nén, sucroza, dextroza, và inositol. Các chất pha loãng không chứa kim loại phối trí và chất pha loãng không phải là đường khử là thích hợp cho viên nén theo sáng chế. Các chất pha loãng thích hợp để sử dụng trong sáng chế bao gồm xenluloza vi tinh thể, xenluloza dạng bột, tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột, lactitol, manitol, sorbitol, và maltodextrin. Các chất pha loãng không thích hợp bao gồm canxi phosphat (ví dụ di và tri bazơ, hydrat hoá hoặc khan), canxi sulfat, canxi cacbonat, magie cacbonat, kaolin, và lactozasấy phun hoặc khan. Theo một phương án của sáng chế, chất pha loãng bao gồm một hoặc cả hai chất là manitol và xenluloza vi tinh thể.

Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế thường chứa một hoặc nhiều chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%.

Theo một khía cạnh, sáng chế đề xuất dược phẩm dạng hạt, trong đó dược phẩm dạng hạt này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.

Theo một khía cạnh, sáng chế đề xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng, trong đó dược phẩm dạng liều rắn này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.

Theo một khía cạnh, sáng chế đề xuất dược phẩm dạng viên nén, trong đó viên nén này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.

Theo một khía cạnh, sáng chế đề xuất dược phẩm dạng viên nang, trong đó viên nang này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.

Chất kết dính tạo ra tính cố kết cho nguyên liệu dạng bột. Ví dụ về các chất kết dính thích hợp để sử dụng trong sáng chế bao gồm: tinh bột (ví dụ hồ tinh bột, tình bột tiền gelatin hoá, chất nhầy), gelatin, đường (ví dụ sucroza, glucoza, dextroza, mật đường, lactoza, dextrin, xylitol, sorbitol), polymetacrylat, gôm tự nhiên và tổng hợp (ví dụ gôm acacia, axit alginic và muối của nó như natri alginat, gôm tragacanth, dịch chiết rong biển, gôm panwar, gôm ghatti, gôm guar, zein), dẫn xuất xenluloza [như carboxymetyl xenluloza và muối của nó, metyl xenluloza (MC), hydroxypropyl metyl xenluloza (HPMC), hydroxypropyl xenluloza (HPC), hydroxyetyl xenluloza (HEC) và etyl xenluloza (EC)], polyvinylpyrolidon, Veegum, arabogalactan thu được từ gỗ thông, polyetylen glycol, sáp, nước, rượu, magie nhôm silicat, và các bentonit. Theo một phương án của sáng chế, chất kết dính là polyvinylpyrolidon (PVP).

Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế thường chứa chất kết dính với lượng đến khoảng 8%. Thích hợp nếu các dược phẩm này chứa chất kết dính với lượng đến khoảng 5%, thích hợp hơn là với lượng đến khoảng 2%.

Nói chung, chất làm trơn được sử dụng để làm tăng khả năng xử lý, chẳng hạn để ngăn ngừa quá trình bám dính nguyên liệu trong dược phẩm vào thiết bị sản xuất, làm giảm sự ma sát giữa các hạt, cải thiện tốc độ chảy của dược phẩm, và/hoặc giúp dược phẩm dễ thoát ra ngoài thiết bị sản xuất. Ví dụ về chất làm trơn thích hợp để sử dụng trong sáng chế bao gồm: talc, các stearat (ví dụ magie stearat, canxi stearat, kẽm stearat, palmitostearat), axit stearic, dầu thực vật hydro hoá, glyxeryl behanat, polyetylen glycol, polyme etylen oxit (ví dụ các CARBOWAX), dầu parafin, natri lauryl sulfat, magie lauryl sulfat, natri oleat, natri stearyl fumarat, DL-lơxin, và dẫn xuất silic oxit (ví dụ silic dioxit, silic oxit dạng keo, silic oxit sinh nhiệt, và natri silicoaluminat). Theo một phương án của sáng chế, chất làm trơn là magie stearat.

Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế thường chứa chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%. Thích hợp nếu các dược phẩm này chứa chất làm trơn với lượng đến khoảng 1,5%, thích hợp hơn là với lượng đến khoảng 1%.

Chất gây rã được sử dụng để tạo thuận lợi cho việc phá vỡ hoặc phân rã dược phẩm sau khi sử dụng. Ví dụ về các chất gây rã thích hợp để sử dụng theo sáng chế bao gồm: tinh bột, xenluloza, gôm, polyme liên kết ngang, và chất gây sủi bọt như tinh bột ngô, tinh bột khoai tây, tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột ngô biến tính, croscarmeloza natri, crospovidon, natri tinh bột glycolat, Veegum HV, metyl xenluloza, xenluloza vi tinh thể, xenluloza, gôm xenluloza biến tính (ví dụ Ac-Di-Sol R), aga, bentonit, đất sét montmorilonit, vật liệu sốp tự nhiên, nhựa trao đổi cation, nhựa trao đổi ion (ví dụ polyacrin kali), axit alginic và các alginat, gôm guar, bột nhão cam quýt, carboxymetylxenluloza và muối của nó như natri lauryl sulfat, magie nhôm silicat, nhôm silicat ngậm nước, natri bicacbonat phối hợp với chất axit hoá như axit tartric hoặc axit xitric. Theo một phương án của sáng chế, chất gây rã là natri tinh bột glycolat.

Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế thường chứa chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%. Thích hợp nếu dược phẩm này chứa chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 10%, thích hợp hơn nữa là với lượng nằm trong khoảng từ 7% đến 9%.

Dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng, thích hợp là viên nén, viên nang, theo sáng chế thường chứa hoạt chất với lượng tối đa đến 1 gam, ví dụ với lượng nằm trong khoảng từ 0,01 gam đến 0,8 gam. Dược phẩm dạng liều rắn này thường chứa eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 5mg đến 900mg mỗi dược phẩm dạng liều. Theo các phương án thích hợp, dược phẩm dạng liều rắn này chứa eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 5 đến 200mg (ví dụ với lượng khoảng 100-800mg mỗi dược phẩm dạng liều). Dược phẩm dạng viên nén theo sáng chế có nhiều hình dạng khác nhau bao gồm hình kim cương, hình viên nang cải biến, hình ovan, và hình lục giác, và có thể được vát nghiêng tuỳ ý.

Việc lựa chọn loại và lượng tá dược cụ thể, và kỹ thuật dập viên được sử dụng phụ thuộc vào các đặc tính khác của eltrombopag olamin và tá dược, ví dụ tính chịu nén, tính trơn chảy, cỡ hạt, tính tương hợp, và tỷ trọng. Viên nén này có thể được bào chế theo các phương pháp đã biết trong lĩnh vực này, bao gồm phương pháp nén trực tiếp, tạo hạt khô, tạo hạt tầng sôi, và tạo hạt ướt, và loại tá dược được sử dụng sẽ thay đổi theo các phương pháp này. Đã phát hiện ra rằng phương pháp tạo hạt ướt là đặc biệt thích hợp để tạo ra viên nén có độ bền cao, tỷ lệ vỡ vụn thấp chứa eltrombopag olamin với nồng độ tương đối cao (ví dụ khoảng 40% hoặc nhiều hơn), thích hợp để sản xuất trên quy mô công nghiệp. Viên nén được tạo hạt ướt thích hợp theo sáng chế bao gồm các hạt chứa eltrombopag olamin và một hoặc nhiều chất độn, chất kết dính và chất gây rã, trong đó hạt này được trộn với chất độn, chất kết dính, chất gây rã bổ sung và/hoặc chất làm trơn để tạo hỗn hợp nén, hỗn hợp này được nén để tạo ra viên nén.

Sáng chế đề xuất dược phẩm ở dạng viên nén, thích hợp là được bào chế trên quy mô công nghiệp, chứa eltrombopag olamin, trong đó viên nén này được bào chế bằng quy trình tạo hạt ướt sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử. Ngoài ra, sáng chế cùng bao hàm dược phẩm dạng viên nén nêu trên chứa lớp bao dạng màng, trong đó lớp bao dạng màng không chứa kim loại phối trí, hoặc chỉ chứa kim loại phối trí với lượng bằng hoặc nhỏ hơn 0,025 phần Hợp chất B.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó viên nén này được bào chế bằng quy trình tạo hạt ướt, thích hợp là trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 90% hạt eltrombopag olamin có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó viên nén này được bào chế bằng quy trình tạo hạt ướt, thích hợp là trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 90% hạt eltrombopag olamin có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron, thích hợp nếu lớn hơn 20 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó viên nén này được bào chế bằng quy trình tạo hạt ướt, thích hợp trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 50% hạt eltrombopag olamin hạt có cỡ hạt lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron, thích hợp nếu lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 20 micron.

Theo một phương án của sáng chế, viên nén theo sáng chế chứa

1. 
   eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 65%;
   
2. 
   chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 89%;
   
3. 
   chất kết dính với lượng đến khoảng 8%, thích hợp là với lượng đến khoảng 5%, thích hợp hơn là với lượng đến khoảng 4%;
   
4. 
   chất làm trơn với lượng đến khoảng 2%, thích hợp là với lượng đến khoảng 1,5%, thích hợp hơn là với lượng đến khoảng 1%; và
   
5. 
   chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 12%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 10%, thích hợp hơn là với lượng nằm trong khoảng từ 7% đến 9%.
   

1. 
   eltrombopag olamin với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 88%;
   
2. 
   chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 10% đến 96%;
   
3. 
   chất kết dính với lượng nằm trong khoảng từ 2% đến 5%; và
   
4. 
   tuỳ ý chứa chất gây rã với lượng tuỳ ý nằm trong khoảng từ 0% đến 4%;
   

1. 
   chất pha loãng với lượng nằm trong khoảng từ 0% đến 70%;
   
2. 
   chất làm trơn với lượng nằm trong khoảng từ 0,25% đến 2%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 0,25% đến 1,25%; và
   
3. 
   chất gây rã với lượng nằm trong khoảng từ 4% đến 10%.
   

Theo một phương án của sáng chế, viên nén được bao lớp bao dạng màng được tạo ra từ chế phẩm bao màng chứa nước. Các chế phẩm bao màng chứa nước thích hợp để sử dụng theo sáng chế chứa polyme tạo màng, nước đóng vai trò là chất dẫn, và tuỳ ý chứa một hoặc nhiều chất phụ trợ như đã biết trong lĩnh vực bao màng. Như được sử dụng ở đây, nếu lớp bao dạng màng chứa kim loại phối trí, thì lượng kim loại phối trí cần bằng hoặc ít hơn 0,025 phần Hợp chất B.

Polyme tạo màng được lựa chọn để tạo ra lớp bao có các đặc tính cơ học (ví dụ độ bền cơ học, độ mềm dẻo) thích hợp để đáp ứng các yêu cầu về tính năng như yêu cầu về môi trường sử dụng thuốc mong muốn (ví dụ profin hoà tan trong dịch dạ dày – ruột), và/hoặc ứng dụng mong muốn (ví dụ độ nhớt của dung dịch). Ví dụ về các polyme tạo màng thích hợp bao gồm các polyme xenluloza (ví dụ xenluloza ete như HPMC, HPC, MC, EC, HEC, CAP, natri etyl xenluloza sulfat, carboxymetyl xenluloza và các chất tương tự); polyvinylpyrolidon; zein; và polyme acrylic (ví dụ axit metacrylic/copolyme của este của axit metacrylic như copolyme axit metacrylic/metylmetacrylat và các chất tương tự). Các polyme xenluloza là được ưu tiên theo sáng chế, đặc biệt là các xenluloza ete và đặc biệt hơn là HPMC và HPC. Thông thường, các polyme này được điều chế dưới dạng dung dịch trên nền dung môi nước hoặc dung môi hữu cơ hoặc thể phân tán trong nước. Tuy nhiên, các polyme này có thể được điều chế ở dạng khô, riêng rẽ hoặc ở dạng hỗn hợp bột với các thành phần khác (ví dụ chất hoá dẻo và/hoặc chất tạo màu), dạng này được người dùng điều chế thành dung dịch hoặc thể phân tán bằng cách phối hợp với chất dẫn chứa nước.

Chế phẩm bao màng chứa nước này chứa nước làm chất dẫn các thành phần khác để tạo điều kiện thuận lợi cho việc đưa chúng đến bề mặt viên nén. Chất dẫn này có thể tuỳ ý chứa thêm một hoặc nhiều dung môi tan trong nước như rượu (ví dụ metanol, isopropanol, propanol) và keton (ví dụ axeton). Chuyên gia trong lĩnh vực này có thể lựa chọn các chế phẩm thích hợp làm chất dẫn để tạo ra sự tương tác tốt giữa polyme tạo màng và chất dẫn để đảm bảo thu được các đặc tính tốt của màng. Nói chung, tương tác polyme – chất dẫn được định hướng để thu được sự kéo dài tối đa của mạch polyme nhằm tạo ra màng có độ bền cố kết lớn nhất và có các đặc tính cơ học tốt nhất. Ngoài ra, các thành phần này còn được lựa chọn để tạo ra độ bám tốt của polyme tạo màng lên bề mặt viên nén, nhờ đó thu được màng có tính bám và cố kết.

Chế phẩm bao màng chứa nước có thể tuỳ ý chứa một hoặc nhiều chất phụ trợ đã biết trong lĩnh vực này như chất hoá dẻo, chất tạo màu, chất giảm dính, poly tạo màng thứ cấp, chất hỗ trợ trơn chảy, chất hoạt động bề mặt (ví dụ để hỗ trợ quá trình phân tán), maltodextrin, và polydextroza.

Chất hoá dẻo tạo ra tính mềm dẻo cho màng, đặc tính này có thể có tác dụng làm giảm tình trạng nứt vỡ màng và cải thiện khả năng bám dính vào viên nén. Các chất hoá dẻo thích hợp thường có độ tương hợp cao với polyme tạo màng và có độ bền đủ để tạo ra lớp bao có đặc tính nói chung là ổn định. Ví dụ về các chất hoá dẻo thích hợp bao gồm glyxerin, propylen glycol, polyetylen glycol (ví dụ loại có phân tử lượng nằm trong khoảng từ 200 đến 20.000, bao gồm PEG 400, 4.000, 6.000, 8.000, và 20.000 của Union Carbide), glyxerin triaxetat (aka triaxetin), monoglyxerit axetyl hoá, este xitrat (ví dụ trietyl xitrat, axetyl trietyl xitrat, tributyl xitrat, axetyl tributyl xitrat), este phtalat (ví dụ dietyl phtalat), dầu khoáng và xirô glucoza hydro hoá. Theo một phương án của sáng chế, chất hoá dẻo được chọn từ polyetylen glycol, triaxetin, propylen glycol, glyxerin, và hỗn hợp của chúng.

Thích hợp nếu chế phẩm bao màng chứa nước chứa một hoặc nhiều chất tạo màu. Ngoài tác dụng làm tăng vẻ hấp dẫn về mặt thẩm mỹ, chất tạo màu còn tạo điều kiện thuận lợi cho việc nhận biết sản phẩm. Chất tạo màu thích hợp bao gồm các chất được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận và cấp giấy chứng nhận, trong đó bao gồm các thuốc nhuộm và chất tạo màu FD&C và D&C đã được chấp thuận, và titan dioxit, với điều kiện lớp bao dạng màng không chứa kim loại phối trí, hoặc chỉ chứa kim loại phối trí với lượng bằng hoặc nhỏ hơn 0,025 phần Hợp chất B.

Thích hợp nếu chất tạo màu chứa một hoặc nhiều chất tạo màu được chọn từ nhóm bao gồm sắt oxit đỏ, thuốc nhuộm và chất tạo màu đỏ, sắt oxit vàng, thuốc nhuộm và chất tạo màu vàng, titan dioxit, và carmin indigo. Ví dụ, chất tạo màu có thể được chọn để tạo ra màu be sáng, chế phẩm này chủ yếu bao gồm a) sắt oxit đỏ, thuốc nhuộm màu đỏ, và/hoặc chất tạo màu đỏ, b) sắt oxit vàng, thuốc nhuộm màu vàng, và/hoặc chất tạo màu vàng, và c) titan dioxit, chẳng hạn. Theo cách khác, chất tạo màu có thể được lựa chọn để tạo ra màu hồng (ví dụ chế phẩm chủ yếu bao gồm titan dioxit và sắt oxit đỏ, thuốc nhuộm màu đỏ và/hoặc chất tạo màu đỏ); màu xanh lá cây sáng (ví dụ chế phẩm chủ yếu bao gồm sắt oxit vàng, thuốc nhuộm màu vàng và/hoặc chất tạo màu vàng, carmin indigo, và titan dioxit); màu xanh dương sáng (ví dụ chế phẩm chủ yếu bao gồm titan dioxit và carmin indigo); hoặc màu da cam (ví dụ chế phẩm chủ yếu bao gồm titan dioxit và màu vàng hoàng hôn).

Các chất tạo màu chứa kim loại phối trí nêu trên được chấp nhận có mặt với lượng bằng hoặc nhỏ hơn 0,025 phần Hợp chất B.

Theo các phương án thích hợp khác, chế phẩm bao màng chứa nước để sử dụng theo sáng chế chứa:

1. 
   polyme xenluloza tạo màng; và
   
2. 
   chất hoá dẻo.
   

Ví dụ về các chất giảm dính tuỳ ý bao gồm lexitin, axit stearic, dầu khoáng, tinh bột được tạo dẫn xuất biến tính, dextrin thu được từ sắn, và polyetylen glycol. Ví dụ về các polyme tạo màng thứ cấp tuỳ y bao gồm natri alginat, propylen glycol alginat, và polyvinylpyrolidon. Ví dụ về các chất hoạt động bề mặt tùy ý bao gồm dioctyl natri sulfosucxinat và polysorbat 80. Ví dụ về các chất hỗ trợ trơn chảy tuỳ ý bao gồm bột talc, silic oxit xông khói, bentonit, dầu thực hydro hoá, stearin, và sáp.

Chế phẩm bao màng chứa nước thường chứa chất bao dạng rắn trong chất dẫn với lượng nằm trong khoảng từ 5% đến 25%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 5% đến 20%. Theo các phương án thích hợp, chất bao dạng rắn này thường chứa polyme tạo màng với lượng nằm trong khoảng từ 25% đến 70%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 60% đến 70%, chất hoá dẻo với lượng nằm trong khoảng từ 5% đến 10%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 6% đến 8%, và chất tạo màu với lượng nằm trong khoảng từ 20% đến 35% trọng lượng.

Nhiều chế phẩm bao màng chứa nước thích hợp hiện có bán trên thị trường. Chế phẩm bao màng chứa nước có thể được điều chế ở dạng dung dịch hoặc thể phân tán. Theo cách khác, chế phẩm này có thể được điều chế ở dạng khô, dạng này có thể được phối hợp với các thành phần chất dẫn theo hướng dẫn của nhà sản xuất trước khi bao viên nén. Thích hợp nếu chế phẩm bao màng chứa nước là các chế phẩm do Colorcon, Inc., West Point, PA, bán ra thị trường dưới nhãn hiệu OPADRY và OPADRY II (các ví dụ không mang tính giới hạn bao gồm Opadry YS-1-7706-G White, Opadry Yellow 03B92357, Opadry Blue 03B90842). Các chế phẩm này hiện được bán dưới dạng chế phẩm bao màng khô có thể được pha loãng trong nước một thời gian ngăn trước khi sử dụng. Chế phẩm OPADRY và OPADRY II chứa polyme xenluloza tạo màng (ví dụ HPMC và/hoặc HPC), và có thể chứa polydextroza, maltodextrin, chất hoá dẻo (ví dụ triaxetin, polyetylen glycol), polysorbat 80, chất tạo màu (ví dụ titan dioxit, một hoặc nhiều thuốc nhuộm hoặc chất tạo màu), và/hoặc các polyme tạo màng thích hợp khác (ví dụ copolyme acrylat-metacrylat). Các chế phẩm OPADRY hoặc OPADRY II thích hợp có thể chứa chất hoá dẻo và một hoặc nhiều maltodextrin, và polydextroza (bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, a) triaxetin và polydextroza hoặc maltodextrin hoặc lactoza, hoặc b) polyetylen glycol và polydextroza hoặc maltodextrin).

Thích hợp nếu viên nén theo sáng chế được bao để tạo ra lớp bao đồng đều không có vết đốm. Viên nén này thường được bao để tạo ra mức tăng trọng lượng của viên nén khô nằm trong khoảng từ 2 đến 5%, thích hợp là với lượng nằm trong khoảng từ 3 đến 4%.

Nhân viên nén chưa được bao được bao bằng chế phẩm bao màng chứa nước theo các phương pháp đã biết trong lĩnh vực này bằng cách sử dụng thiết bị hiện có bán trên thị trường (ví dụ thiết bị Thomas Accela-Cota, Vector Hi-Coater, Compu-Lab 36). Nói chung, quy trình này thường bao gồm công đoạn lăn hoặc đảo viên nén trong nồi bao, hoặc phân tán viên nén lơ lửng trên đệm không khí (tầng sôi), và tiến hành phun mù mịn gồm các giọt nhỏ chứa chế phẩm bao lên viên nén theo cách không liên tục hoặc liên tục (tốt hơn là liên tục), các giọt nhỏ này được thấm ướt, phân bố và kết khối trên bề mặt viên nén để tạo ra lớp bao dạng màng có tính bám và cố kết. Viên nén thu được thường được gia nhiệt đến nhiệt độ nằm trong khoảng từ 40 đến 50C, thích hợp là ở nhiệt độ nằm trong khoảng từ 45 đến 50C, bằng cách sử dụng không khí có nhiệt độ đến khoảng 75C, thích hợp là có nhiệt độ nằm trong khoảng từ 65 đến 70C.

Dược phẩm dạng viên nén được tạo hạt ướt theo sáng chế có thể được bào chế bằng quy trình bao gồm các công đoạn:

I) bào chế hạt; bao gồm các bước:

a) trộn các nguyên liệu khô bao gồm eltrombopag olamin, chất pha loãng, chất kết dính, và chất gây rã tuỳ ý, với nhau trong thời gian đủ để đồng nhất hoá các nguyên liệu;

b) thêm chất lỏng tạo hạt vào hỗn hợp các nguyên liệu khô, tốt hơn là thêm trong khi trộn;

c) trộn chất lỏng tạo hạt với hỗn hợp các nguyên liệu khô trong thời gian tạo hạt đủ để thấm ướt hầu như đồng đều các nguyên liệu khô, để tạo ra hạt ướt;

d) nghiền ướt các hạt ướt thu được;

e) làm khô hạt đã được nghiền ướt để tạo ra hạt khô; và

f) nghiền khô hạt khô thu được để tạo ra hạt có cỡ hạt mong muốn;

II) bào chế viên nén; bao gồm các bước:

a) trộn hạt bào chế được trong công đoạn I) f) với các tá dược ngoài bao gồm chất độn, chất làm trơn và chất gây rã trong thời gian đủ để đồng nhất hoá hạt và tá dược ngoài; và

b) nén hỗn hợp thu được chứa hạt và tá dược ngoài để tạo ra viên nén.

Thích hợp nếu viên nén thu được còn được bao màng, đặc biệt là được bao bằng chế phẩm bao màng chứa nước.

Để bào chế hạt được tạo hạt ướt, các nguyên liệu khô có thể được trộn trong thiết bị thích hợp như các thiết bị đã biết trong lĩnh vực này (ví dụ thiết bị Niro-Fielder Blender/Granulator, Bear Varimixer, Key High Shear Mixer/Granulator) trong thời gian đủ để đồng nhất hoá các nguyên liệu, ví dụ trong thời gian khoảng 3 phút.

Tiếp đó, thêm chất lỏng tạo hạt vào hỗn hợp khô thu được, tốt hơn là thêm trong khi trộn. Thích hợp nếu chất lỏng tạo hạt là nước, mặc dù theo cách khác chất lỏng tạo hạt có thể chứa nước cùng với một hoặc nhiều chất kết dính như PVP và HPMC, với lượng nằm trong khoảng từ 10% thể tích/trọng lượng đến 30% thể tích/trọng lượng chất lỏng tạo hạt, tính theo tổng trọng lượng hỗn hợp tạo hạt ướt, được sử dụng. Chất lỏng tạo hạt và nguyên liệu khô có thể được trộn bằng cách sử dụng thiết bị thích hợp như các thiết bị đã biết trong lĩnh vực này (ví dụ thiết bị Niro-Fielder Blender/Granulator, Bear Varimixer, Key High Shear Mixer/Granulator) trong tổng thời gian đủ để thấm ướt hầu như đồng đều nguyên liệu khô để tạo ra hạt ướt, thích hợp là trong thời gian nằm trong khoảng từ 3 đến 15 phút. Thông thường, chất lỏng này được thêm vào nguyên liệu khô kết hợp trộn trong thời gian nằm trong khoảng từ 1 đến 15 phút, sau đó toàn bộ mẻ được trộn trong thời gian bổ sung (thời gian sau khi thêm chất lỏng tạo hạt vào) nằm trong khoảng từ 0,5 phút đến 6 phút.

Theo phương án thích hợp, chất lỏng tạo hạt với lượng nằm trong khoảng từ 10% thể tích/trọng lượng đến 30% thể tích/trọng lượng và thời gian tạo hạt sau khi thêm chất lỏng tạo hạt vào khoảng 6 phút hoặc ít hơn được sử dụng. Thích hợp nếu chất lỏng tạo hạt với lượng khoảng 24% thể tích/trọng lượng và thời gian tạo hạt sau khi thêm chất lỏng tạo hạt vào ít hơn 3 phút, ví dụ khoảng 2,5 phút, được sử dụng. Thích hợp nếu chất lỏng tạo hạt với lượng 16% thể tích/trọng lượng và thời gian tạo hạt sau khi thêm chất lỏng tạo hạt vào lâu hơn 2,5 phút, ví dụ khoảng 4 phút, được sử dụng.

Tiếp đó, hạt ướt được nghiền ướt theo các phương pháp như đã biết trong lĩnh vực này để tạo ra khối ướt được định cỡ hầu như đồng đều (do đó các hạt thu được sẽ có độ khô tương đương nhau). Các kỹ thuật nghiền ướt thích hợp có thể bao gồm việc sử dụng máy nghiền rây (ví dụ rây thủ công), máy nghiền tán (như Co-mil, bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, việc sử dụng rây cỡ 0,375 insơ (khoảng 0,95cm)), hoặc máy ép đùn.

Hạt đã nghiền ướt được làm khô theo các phương pháp như đã biết trong lĩnh vực này để làm khô theo cách gần như đồng đều để thu được lượng chất lỏng tạo hạt còn lại là thấp (tốt hơn là với lượng nằm trong khoảng từ 0,5% đến 1,0%). Máy sấy tầng sôi là thiết bị làm khô thích hợp.

Tiếp đó, hạt khô thu được được nghiền khô bằng cách sử dụng các phương pháp đã biết để tạo ra hạt có cỡ hạt hầu như đồng đều (sự phân bố đơn dạng), thích hợp nếu hạt này có đường kính hạt trung bình nhỏ hơn 240 micron (được thấy là tạo độ đồng đều cao về hàm lượng). Thiết bị nghiền khô thích hợp là máy nghiền Co-mils, bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, việc sử dụng rây cỡ 0,094 insơ (khoảng 0,24cm).

Thích hợp nếu hạt và nguyên liệu khô trong hỗn hợp nén có sự phân bố cỡ hạt hầu như đơn dạng, để tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo ra hỗn hợp đồng nhất và làm giảm tình trạng phân tách hỗn hợp sau khi trộn. Nếu cần, các nguyên liệu khô có thể được rây trước để tạo sự phân bố cỡ hạt mong muốn. Việc rây chất làm trơn có thể là đặc biệt hữu ích để làm tơi chất làm trơn.

Để bào chế hỗn hợp nén, hạt, chất độn, và chất gây rã được trộn trong thời gian thích hợp nằm trong khoảng từ 5 đến 15 phút. Tiếp đó, chất làm trơn được thêm vào và trộn trong thời gian thích hợp nằm trong khoảng từ 1 đến 4 phút. Hỗn hợp thu được được nén thành viên nén bằng cách sử dụng thiết bị dập như các thiết bị đã biết trong lĩnh vực này (ví dụ thiết bị dập viên nén quay).

Đã phát hiện ra rằng mức chất lỏng tạo hạt, thời gian tạo hạt, và tá dược nêu trên có tác dụng cải thiện quy trình bào chế.

Việc lựa chọn loại và lượng tá dược cụ thể, và kỹ thuật bao nang được sử dụng phụ thuộc vào các đặc tính khác của eltrombopag olamin và tá dược, ví dụ tính chịu nén, tính trơn chảy, cỡ hạt, tính tương hợp, và tỷ trọng. Viên nang này có thể được bào chế theo các phương pháp đã biết trong lĩnh vực này, thích hợp là nạp eltrombopag olamin cũng với các tá dược vào hai nửa vỏ nang gelatin cứng tiêu chuẩn, thích hợp hơn nữa là nạp hạt được bào chế theo sáng chế vào hai nửa vỏ nang gelatin cứng tiêu chuẩn, thích hợp nếu viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp. Viên nang thích hợp theo sáng chế chứa các hạt chứa eltrombopag olamin và một hoặc nhiều chất độn, chất kết dính và chất gây rã, trong đó hạt này được trộn với chất độn, chất kết dính, chất gây rã và/hoặc chất làm trơn bổ sung để tạo ra hỗn hợp dạng hạt để nạp vào viên nang.

Sáng chế đề xuất dược phẩm ở dạng viên nang, thích hợp nếu viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp, chứa eltrombopag olamin, trong đó viên nang này được bào chế bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó thích hợp nếu viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 90% hạt eltrombopag olamin có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó thích hợp nếu viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 90% hạt eltrombopag olamin có cỡ hạt lớn hơn 10 micron nhưng nhỏ hơn 90 micron, thích hợp nếu lớn hơn 20 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm chứa eltrombopag olamin, trong đó thích hợp nếu viên nang này được bào chế trên quy mô công nghiệp, bằng cách sử dụng (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử, và khoảng 50% hạt eltrombopag olamin có cỡ hạt lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 50 micron, thích hợp nếu lớn hơn 5 micron nhưng nhỏ hơn 20 micron.

Dược phẩm dạng hạt và dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế có thể được sử dụng với lượng hữu hiệu trong điều trị để điều trị hoặc ngăn ngừa tình trạng bệnh lý, ví dụ tình trạng bệnh lý như được mô tả trong các đơn quốc tế số PCT/US01/16863, PCT/US03/16255 và PCT/US04/013468 được viện dẫn ở trên. Chuyên gia trong lĩnh vực này biết rằng lượng tối ưu và khoảng cách giữa các lần sử dụng các liều dược phẩm chứa eltrombopag olamin riêng rẽ theo sáng chế sẽ được xác định bởi tính chất và độ nghiêm trọng của bệnh được điều trị và bệnh nhân cụ thể được điều trị, và theo đó liều tối ưu có thể được xác định bằng các kỹ thuật thông thường. Chuyên gia trong lĩnh vực này cũng hiểu rằng thời gian điều trị tối ưu, cụ thể là số liều eltrombopag olamin được sử dụng mỗi ngày trong một số ngày xác định, có thể được chuyên gia trong lĩnh vực này xác định bằng cách sử dụng các thử nghiệm xác định thời gian điều trị thông thường.

Phương pháp gây hoạt tính chủ vận TPO ở người theo sáng chế bao gồm bước cho đối tượng cần tạo ra hoạt tính này sử dụng dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế với lượng hữu hiệu trong điều trị.

Ngoài ra, sáng chế cũng đề xuất việc sử dụng eltrombopag olamin để sản xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế.

Sáng chế cũng đề xuất việc sử dụng eltrombopag olamin để sản xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế dùng để làm tăng mức tạo tiểu cầu.

Sáng chế cũng đề xuất việc sử dụng eltrombopag olamin để sản xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng theo sáng chế dùng để điều trị bệnh giảm lượng tiểu cầu.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng để sử dụng làm chất mô phỏng TPO, trong đó dược phẩm này chứa eltrombopag olamin và chất mang dược dụng theo sáng chế.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng dùng để điều trị bệnh giảm lượng tiểu cầu, trong đó dược phẩm này chứa eltrombopag olamin và chất mang dược dụng theo sáng chế.

Sáng chế cũng đề xuất dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng dùng để làm tăng mức tạo tiểu cầu, trong đó dược phẩm này chứa eltrombopag olamin và chất mang dược dụng theo sáng chế.

Sáng chế cũng điều chế quy trình bào chế dược phẩm dạng liều rắn dùng qua đường miệng chứa (các) chất pha loãng hầu như không chứa kim loại phối trí và/hoặc hầu như không chứa đường khử và eltrombopag olamin với lượng hữu hiệu trong điều trị, trong đó quy trình này bao gồm công đoạn phối hợp eltrombopag olamin với (các) chất pha loãng.

Điều được mong đợi là không xảy ra tác dụng gây độc ở mức không chấp nhận được khi hợp chất theo sáng chế được sử dụng theo sáng chế.