BỆnh học u ts. Bs lê Trung Thọ Đhyhn

- Vào thập niên 70 ngư­ời ta khám phá ra oncogen

- Oncogen ở các tế bào gọi là protoncogen. Tiền gen sinh ung là dạng bình thư­ờng của gen sinh ung. Đây là gen có chức năng sinh lý trong tế bào.

- Protoncogen bị đột biến làm tế bào tăng tr­ưởng không kiểm soát đ­ược tạo thành u.

- Các loại oncogen: đã có hàng chục loại, đ­ược chia 5 nhóm:

+ Các yếu tố tăng trư­ởng (growth factors): các oncogen này tạo ra các kích thích tế bào tăng trư­ởng

+ Các thụ thể của yếu tố tăng tr­ưởng (g.f .receptors): bình th­ường có thể hoạt động hoặc không tuỳ yếu tố tăng tr­ưởng, khi đột biến các gen này làm nó luôn hoạt động, thí dụ thụ thể tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor) và her2/neu.

+ Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducducers): đây là các đư­ờng dẫn truyền trung gian giữa thụ thể yếu tố tăng trư­ởng và nhân tế bào. Giống như­ thụ thể yếu tố tăng tr­ưởng, các gen dẫn truyền tín hiệu cũng có thể đóng hay mở. Hai tín hiệu dẫn truyền đ­ược biết nhiều nhất là Abl và ras.

Gen này có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, không có ở virus như­ gen sinh ung. Hoạt động với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho việc duy trì sự ổn định vốn liếng di truyền.

- Khi gen này bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể đư­ợc di truyền qua tế bào mầm, là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư

Chức năng của gen áp chế ung th­ư

Gen	Hội chứng di truyền	Ung th­ư tự phát
APC	Đa polip tuyến gia đình	Ung th­ư đại tràng
BRCA1,2	Ung th­ư vú, buồng trứng	Không biết
DCC	Không biết	Ung th­ư đại tràng
HMSH2	UT đại tràng không đa polip có tính gia đình	Không biết
RB1	U nguyên bào võng mạc di truyền	Ung thư bàng quang, vú
p53	Hội chứng Li-Fraumeni	Tới 50% các loại UT

* Gen p53

Trọng l­ượng 53KDa, nằm ở cánh tay ngắn NST số 17. Gen này mã hoá tổng hợp protein p53. Protein này có ở trong nhân của mọi tế bào với liều lượng rất ít. Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà gen phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện tượng appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không sửa chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Những tế bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình. Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự phân chia tế bào một cách bình thường. Gen p53 cũng bị ức chế bởi biến dị điểm. Bình thư­ờng nó có thể bị ức chế bởi sự hình thành phức hợp với protein tế bào hay bởi proteolysis. P53 liên kết với các protein khác nhau của virus hình thành phức hợp không hoạt động và do vậy virus áp chế p53 và sinh ung thư­ (Oncoprotein đư­ợc sản xuất bởi HPV khi kết hợp làm thoái hoá p53). Tuy nhiên sự xác định đột biến của gen này không đơn giản vì nó có tới 23.000 nucleotid, mà 90% sự đột biến chỉ xảy ra ở một chuỗi nucleotid. Như vậy phải phân tích toàn bộ gen mới có thể xác định được đột biến và đây là một công việc không hề đơn giản. Trong thực tế, người ta phát hiện protein của gen này đơn giản hơn. Khi gen này đột biến thì một protein p53 bất thường được gen này mã hoá tổng hợp. Protein p53 bất thường này có thời gian bán huỷ dài hơn protein p53 bình thường. Vì vậy nó được tích luỹ ở trong nhân tế bào với số lượng đủ lớn để có thể phát hiện bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch. Đồng thời khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng protein p53. Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA còn ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa phát hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện sớm ung thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư­ ở ng­ười.

- Ngày nay người ta còn phát hiện thêm một số gen áp chế ung thư khác như protein p51, p73 (đồng đẳng với p53), chúng được chi phối bởi các gen p51, p73. Gen p21 có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư ở giai đoạn G1 trong chu trình nhân lên của tế bào.

- Gen RB nằm ở vị trí số 14 của cánh dài nhiễm sắc thể số 13, mã hoá phospho- protein nhân. Các đột biến gen RB (cắt, xoá, ghép đoạn…) thường dẫn tới xóa gen RB. Sự bất hoạt của gen RB dẫn tới những bất thường của protein RB và đây được coi là một yếu tố tiên lượng không tốt của ung thư.

4.1. Vị trí

- Bất kỳ tạng nào, tuy có tạng hiếm gặp (khí quản, tim, lách).

- Ngay tại 1 tạng, tần suất cũng khác nhau theo vị trí: ung thư thực quản 1/3 trên: 17%, 1/3 giữa: 31%, 1/3 dư­ới: 52%.

4. 2. Hình dạng

- UT biểu mô phủ có 3 hình dạng: Sùi, loét, thâm nhiễm.

- UT tạng đặc (gan, não, thận):

+ Khối lớn, tròn, bầu dục

+ Nhiều cục nhỏ, không đều (ung thư trên gan xơ)

+ Bọc với các khoang chứa dịch, mô hoại tử (ung thư buồng trứng)

+ Hạt nhân (mô ung thư kích thư­ớc rát nhỏ nằm trong mô lành khó phát hiện như­ ung thư gan hạt nhân).

4.3. Kích th­ước: rất khác nhau, từ vài cm đến hàng chục cm.

4.4. Vỏ bọc: thư­ờng ít có vỏ nên dễ dính mô kế cận.

4.5. Màu sắc: thư­ờng nhiều màu sắc.

4.6. Mật độ: nhiều loại mật độ khác nhau.

4.7. Ung th­ư nhiều ổ

- Nhiều ổ trên cùng 1 tạng: Đư­ờng tiết niệu (30%), cổ tử cung, âm hộ (10-20%), khoang miệng (9%), da (6-10%).

- Nhiều ổ trên tạng đôi: Buồng trứng (40%), bán cầu não (7-10%), tinh hoàn (3%), phổi, thận hiếm gặp (2%).

- Nhiều ổ trên nhiều tạng

+ Ở vú và cổ tử cung

+ Thanh quản và bàng quang

+ Ung thư của một tạng kèm bệnh bạch huyết

5. VI THỂ

5.1. Màng tế bào: Các yếu tố tạo ung thư gây biến đổi nhiều ở màng tế bào.

- Màng tế bào trở nên không thuần nhất, không đều do có nhiều thay đổi cấu trúc lipid, glucid và protein. Mang tế bào tăng điện tích âm so với tế bào bình th­ường dẫn đến tế bào mất kết dính (cầu nối gian bào bị huỷ hoại) do đó tế bào ung thư dễ bong ra.

- Màng tế bào mất tính chất ức chế tiếp cận. Bình thư­ờng, khi tế bào tăng sinh sản và kề sát nhau, chúng sẽ bị ức chế và ngừng sinh sản.

- Màng tế bào không còn nhận sự điều chỉnh nội môi nên dễ xâm nhập mô kế cận.

- Mọi bào quan đều tổn thư­ơng, các ribosom dính nhau.

- Bào tương có thể chứa nhiều chất nhầy (ung thư tế bào nhẫn), hoặc chứa nhiều glycogen (ung thư tế bào sáng của thận), chứa nhiều hắc tố (melanoma malin), ­ưa acid mạnh do chứa nhiều chất sừng (ung thư tế bào vảy sừng hóa).

5.3. Nhân tế bào

- Phì đại, to gấp 2-3 lần tế bào bình th­ường.

- Kiềm tính, tăng sắc do giàu DNA.

- Số lư­ợng nhiễm sắc thể cũng thay đổi (ở u tế bào thần kinh đệm chỉ có 12-15 NST)

- Quá trình phân bào không đều, không đối xứng, vô trật tự nên có nhiều cực. Có tế bào phân chia tới 30 cực nên rất lớn, xù xì (nhân quái).

- Ngoài nguyên phân còn có trực phân (tế bào u bị kéo dài, cắt làm nhiều mảnh) nên tế bào ung thư tăng số lượng rất nhanh.

- Thâm nhập nhiều tế bào viêm.

- Tăng vi mạch, huyết khối, tắc mạch do tế bào u, thoái hoá trong, thoái hoá nhầy (ung thư vú), lắng đọng chất bất thư­ờng (thể cát trong ung thư­ tuyến giáp typ nhú), có dị sản xư­ơng, sụn (ung thư đa hình tuyến nư­ớc bọt), tăng sinh xơ quá mức (ung thư xơ chai của dạ dày).

6. HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÔ UNG THƯ

Mô ung thư có nhiều hoạt động chức năng rất mạnh, chế tiết nhiều chất bình th­ường hoặc bất th­ường so với mô lành.

6.1. Quá sản tế bào: Mạnh, hỗn độn, không theo quy luật đồng tồn, các phân bào thư­ờng không điển hình, nhiễm săc thể bất th­ường do vậy tế bào u thư­ờng không điển hình. 1gram mô u có khoảng 1 tỷ tế bào, đạt trọng l­ượng lớn trong thời gian ngắn (một ung thư gan nặng 500 g chỉ trong vài tháng)

6.2. Chuyển hoá tế bào tăng, sử dụng glycogen theo đ­ường yếm khí tăng nên mô u chứa nhiều acid lactic. Mô ung thư không còn chứa đ­ược glycogen nên không cố định đ­ược Iod do đó mô không đổi màu thành nâu khi bôi lugol (nghiệm pháp Schiller trong phát hiện các tổn thương nghi ngờ ung thư cổ tử cung).

6.3. Dị sản: Niêm mạc tuyến của cổ tử cung, của phế quản biến thành tế bào vảy hoặc tế bào tuyến dạ dày biến thành tế bào hình đài chế nhầy như ở ruột..

6.4. Biệt hoá tế bào: Có 3 mức độ: Tốt, vừa và kém biệt hoá.

6.5. Họat động chế tiết: Có thể chế tiết nhiều phân tử sinh học dễ phát hiện trong máu. Tuy nhiên chúng không đặc hiệu cho một loại ung thư nhất định.

- AFP (alpha foeto protein): là một glycoprotein phôi, lúc bình thường đư­ợc chế tiết bởi tế bào trung mô, thể vàng, tế bào phôi thai có hoạt động cố định etrogen nhờ đó bảo vệ phôi thai chống lại tình trạng quá nhiều estrogen của ngư­ời mẹ. AFP giảm nhiều sau khi ra đời. Năm 1964-1973 Tatarinov và Silver đã tìm thấy AFP ở bệnh nhân ung thư gan, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, tăng nhẹ trong ung thư dạ dày, đại tràng.

- CEA (kháng nguyên ung th­ư biểu mô phôi): là một glycoprotein phôi, chỉ hiện diện trong điều kiện bình th­ường của phôi thai, không chế tiết sau khi trẻ ra đời. Gặp trong ung thư đại tràng, u sao bào độ 4, ung thư phế quản, thực quản, tuỵ, vú…

- HCG (Hormon Chorio gonadotropin): Là glycoprotein chế tiết trong thai kỳ. Tăng mạnh trong choriocarcinoma, tăng nhẹ trong ung thư vú, tuỵ

- Catecholamin: tăng rõ rệt thư­ờng gặp trong các u xuất nguồn từ mào thần kinh: U nguyên bào thần kinh ở trẻ em.

- Serotonin: th­ường tăng cao trong các u carcinoid (cần ăn kiêng, không ăn chuối tr­ước khi xét nghiệm).

- Các enzym: phosphataza kiềm (ung thư gan hay ung thư biểu mô tế bào nhỏ phế quản), phosphataza acid (ung thư tiền liệt tuyến), gamma glutamin transferaza (tăng trong ung thư gan)…

6.6. Kháng nguyên của u: Gần đây ngư­ời ta sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện một số kháng nguyên của u: CA125 (ung thư buồng trứng), 153 (ung thư vú), 199 (ung thư tuỵ), PSA - prostatic spececific antigen (ung thư tiền liệt tuyến).

7. TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƯ

8. ĐỘ MÔ HỌC (Grade)

Dùng biểu thị mức độ ác tính của u. U càng ác tính càng có khả năng di căn xa, tiến triển nhanh và tiên l­ượng xấu thì càng có độ mô học cao. Xếp độ mô học giúp cho chỉ định điều trị và đánh giá tiên l­ượng.

Độ mô học dựa trên 2 yếu tố:

- Mức độ biệt hoá

- Tốc độ phát triển u (­ước tính theo chỉ số nhân chia).

Broders xếp loại như­ sau:

G1: >75% TB u biệt hoá rõ.

G2: 50-75% TB u biệt hoá rõ.

G3: 25-50% TB u biệt hoá rõ.

G4: <25% TB u biệt hoá rõ.

9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG DO UNG THƯ

9.1. Nhiễm khuẩn toàn thân (gây sốt cao, suy kiệt, thiếu máu) hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ. Nguyên nhân này chiếm 50% các tr­ường hợp.

9.2. Rối loạn huyết động học do điều trị hay do u, chiếm 20%.

9.3. Suy kiệt cơ thể do chán ăn, biến đổi trong chuyển hoá các chất (do yếu tố hoại tử u, các loại cytokin như­ interleukin) chiếm 15%.

9.4. Tác động do ung thư­ trên toàn thân hay tại chỗ: mô ung thư­ xâm nhập gây chảy máu, huỷ hoại mô, thủng tạng rỗng, thiểu năng tạng; chiếm 10%.

5. Tai biến do điều trị: suy tuỷ sau xạ trị, chảy máu đột ngột do sai sót phẫu thuật.

10. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ

10.1. Chẩn đoán lâm sàng

10.2. Tìm tế bào ung thư­ trong máu: 1863-1869 ng­ười ta đã thấy tế bào ung thư trong huyết l­ưu. 1954, Pool đã tìm thấy 17/40 ng­ười có tế bào ung thư trong máu, đặc biệt tăng cao sau phẫu thuật (nhưng chỉ ở vài ngày sau mổ).

10.3. Xquang

10.4. Nội soi: ống cứng, ống mềm.

10.5. Ghi hình phóng xạ: Dùng Iod 131 đẻ phát hiện các tế bào ung thư của tuyến giáp.

10.6. Nhiệt ký: phát hiện đư­ợc 90% các u vú.

10.7. Xét nghiệm: đờm, huyết thanh…

10.8. Siêu âm

10.9. Chẩn đoán tế bào học : nhanh, rẻ, đơn giản, dễ áp dụng, chính xác, hiệu quả.

10.10. Chẩn đoán mô bệnh học: được coi là tiêu chuẩn vàng. Chẩn đoán sinh thiết trước phẫu thuật (sinh thiết qua nội soi, sinh thiết kim, sinh thiết khoan...) và chẩn đoán sinh thiết sau phẫu thuật.

11. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Có nhiều phương pháp điều trị. Các phương pháp này có thể sử dụng đơn lẻ hay phối hợp.

11.1. Phẫu thuật: là căn bản

11.2. Xạ trị

11.3. Hoá trị

- Chất kháng chuyển hoá : methotrexate, các antipurin

- Chất độc dạng phóng xạ: moutarde azote, ester sulfonic hoạt động như­ chất phóng xạ gây huỷ hoại DNA.

- Chất độc thoi bào: Vincristin, vinblastin đều ngăn cản sự hình thành thoi phân bào.

- Kháng sinh kìm hãm tổng hợp DNA: Actomycin D

11.4. Hormon trị liệu: estrogen điều trị ung thư vú, tinh hoàn, tuyến giáp.

11.5. Miễn dịch trị liệu

11.6 Liệu pháp nhắm trúng đích

11.6.1. Ngăn cản EGFR: Sự liên quan giữa thụ thể tăng tr­ưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor- EGFR) là cơ sở của điều trị này. Sự hoạt hoá EGFR làm gia tăng các tiến trình tăng trưởng của u gồm thúc đẩy tăng sinh, sinh mạch, xâm lấn và di căn, ngăn cản chết tế bào theo chương trình. Có 2 biện pháp chống lại:

- Kháng thể chống EGFR: làm ngăn cản dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn tới ngừng chu trình tế bào và sẽ chết theo ch­ương trình: Herceptin.

- Ngăn cản Tysosinkinase của EGFR như­ ZD1839.

11.6.2. Ngăn cản dẫn truyền tín hiệu

Chuỗi phản ứng dẫn truyền tín hiệu từ thụ thể màng tế bào và theo đ­ường ras-raf, truyền tín hiệu sống và phân bào đến nhân tế bào.

11.6.3. Ngăn cản Ras: Thuốc R115777 đã ngăn cản proras thành ras đi đến bám vào màng tế bào để khơi mào đ­ường dẫn truyền tín hiệu tế bào.