Alkaloids from Traditional Chinese Medicine against hepatocellular carcinoma

megalin or even whole organelles are sequestered into lysosomes for
degradation, and the formation of autophagosomes is a necessary
condition for autophagy [
41
]. These results have elucidated that the
apoptosis and autophagy of HCC cells induced by lycorine are via
TCRP1/AKT/mTOR axis.
Berberine, as another typical quinoline alkaloid isolated from
Chinese medicinal herb, is mainly from Coptis chinensis (Coptis or
golden-thread), Berberis aristata (Daru Haldi) and Hydrastis canadensis
(goldenseal) [
42
]. Researchers suggest that berberine processes the
following activities: anti-in
flammatory, antioxidation, lipid-lowering,
antiarrhythmic, blood glucose-lowering and hepatoprotective e
ffects
[
43
,
44
]. Moreover, berberine exhibits potent antitumor activity against
HCC, depending on its low toxicity and high e
fficiency [
45
]. MicoRNAS
(miRNAs) is a non-coding single-stranded RNA of about 22 nt in length
obtained by enzymatic action of the precursor. It is a cell-derived
substance with high conservation and plays an important role in gene
regulation. In particular, the role of miRNAs in the treatment and di-
agnosis of liver cancer has received more and more attention. It is ob-
served that berberine could a
ffect several miRNAs, among which the
e
ffect toward miR-23a is more obvious. It has been shown that ber-
berine initiates the expression of miR-23a in liver cancer and berberine-
induced miR-23a is associated with p53 expression [
46
]. If miR-23a is
inhibited, it can attenuate berberine-induced cell cycle arrest of HCC
and eliminate the inhibitory e
ffect of berberine on tumors [
46
]. FoxO3a
belongs to the Forkhead box O (FoxO) family of transcription factors,
which exerts anti-tumor activity mainly through negatively regulating
cell proliferation, promoting cell cycle arrest, repairing damaged DNA
and inducing apoptosis after metastasis into the nucleus [
47
,
48
]. Stu-
dies have con
firmed that berberine can reduce FoxO3a phosphoryla-
tion, causing its translocation into the nucleus and subsequent regula-
tion of cell cycle arrest [
49
]. It causes G0/G1 phase cell cycle arrest in
Huh-7 and HepG2 cells, and berberine treatment signi
ficantly increases
both p21
Cip1
and p27
Kip1
in a dose-dependent manner, indicating that
berberine can induce cell cycle arrest [
49
]. Skp2, as a substrate-re-
cognition subunit of the Skp1 Cullin-F-box protein (SCF) type ubiquitin
ligase complex, is often overexpressed in various types of cancer, in-
cluding liver cancer [
49
,
50
]. Berberine treatment decreases Skp2 ex-
pression, leading to a subsequent G0/G1 phase cell cycle arrest [
49
].
Therefore, reports have proved that berberine could induce cell cycle
arrest and growth inhibition via the AKT/FoxO3a/Skp2 axis in HCC cell
[
49
]. Intracellular reactive oxygen species (ROS) levels are identi
fied as
a representative of cellular oxidative stress, which can react with many
biomolecules, such as lipids, nucleic acids and proteins to irreversible
damage tumor cells [
51
,
52
]. Studies have shown that high concentra-
tions (100 and 200
μM) of berberine result in an increase of ROS level in
liver cancer cells [
53
]. Meanwhile, low dose berberine could inhibit
Cyclooxygenase-2 (COX-2), NF-
κB and Matrix Metalloproteinase
(MMP)-9 in HCC cells [
53
]. Berberine represses Urokinase-Type Plas-
minogen Activator (uPA) receptor by inducing Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1) expression and inhibiting uPA in liver cancer cells
[
53
]. These results indicate that up-regulation of PAI-1 and down-reg-
ulation of uPA are involved in inhibition of invasion and motility of
HCC cells by berberine. It also shows that berberine induces apoptosis
in HepG2 cells by down-regulating NF-
κB expression [
54
]. It has been
previously reported that the arachidonic acid (AA) metabolic pathway
has been linked to the development and progression of various cancers.
Some researchers have discovered that the protein expression levels of
cPLA2 and COX-2 are suppressed signi
ficantly in a dose-dependent
manner, while the protein of nucleic AIF and the content ratio of AA to
PGE2 markedly increases when treated with berberine in HCC cells
[
55
]. These results demonstrate that berberine induces apoptosis by
inhibiting the AA metabolic pathway in HCC. Recently, AMP-activated
kinase (AMPK), as an important energy sensor, has been recognized as a
tumour growth regulator, mainly in ATP-deprived conditions [
56
,
57
].
Berberine signi
ficantly promotes phosphorylation of AMPK (Thr-172),
thereby increasing the proportion of p-AMPK/total AMPK in a dose-
dependent manner [
58
]. The two pathways: AMPK-mediated mi-
tochondrial/Caspase pathway by increasing the ratio of Bax/Bcl-2 and
the DASGs-perturbed PI3K-AKT-mTOR pathway might be linked to-
gether to generate the anticancer e
ffect of berberine [
54
–58
]. These
Fig. 3. The main mechanism of piperidine alkaloid against liver cancer.
C. Liu, et al.

tải về 2.99 Mb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: