Alkaloids from Traditional Chinese Medicine against hepatocellular carcinoma

indole alkaloid is isorhynchophylline, the main active ingredient of
Uncaria rhynchophylla which is mainly distributed in Southeast Asia,
Southeast America and Africa. It has been demonstrated that iso-
rhynchophylline exhibits anti-hypertension, anti-in
flammatory, anti-
microbial and neuroprotection activities, and it is clinically widely used
in treatment of hypertension, diabetes, asthma, cirrhosis, Alzheimer
’s
disease and cancer [
102
–104
]. It has been scienti
fically discovered that
the role of isorhynchophylline in combating liver cancer is in connec-
tion with the following mechanisms: antiproliferation, anti-metastasis,
anti-angiogenesis and apoptosis in HCC cells. Isorhynchophylline
treatment could substantially repress the expression of key proteins
associated with metastasis and angiogenesis, such as COX-2, MMP-2,
MMP-9 and VEGF in HepG2 cells [
105
]. It is found that iso-
rhynchophylline exerts more remarkable cytotoxic e
ffect on HepG2
cells than it is to other cells, and suppresses the cell viability in tumor
cells [
106
]. Meanwhile, isorhynchophylline could inhibit liver cancer
cell metastasis and vascular production. Moreover, cell cycle progres-
sion is also regulated by isorhynchophylline, which inhibits the activ-
ities of cyclin D/CDK4 complexes and blocks DNA replication [
106
].
Besides, isorhynchophylline increases the protein expression of Bax and
p21 in a time-dependent manner in HepG2 cells [
106
]. To further verify
the anti-tumor role of isorhynchophylline in promoting apoptosis, re-
searchers also have assessed the protein related to apoptosis by Western
blotting and cell cycle by Flow cytometry. It turns out that the cleavage
of procaspase-8 and procaspase-9, caspase-3 and PARP are upregulated,
while the cell accumulation in the sub-G1 phase is increased after
treatment of isorhynchophylline [
106
]. Furthermore, isorhynchophyl-
line could decrease the phosphorylation levels of various kinase phos-
phorylation sites in HepG2 cells, such as phosphorylated STAT3, JNK,
p38, ERK, c-Jun, CREB and AKT, but meanwhile phospho-p53 protein is
overexpressed [
106
].
As a natural product of alkaloid, vinblastine derived from
Catharanthus roseus (L.) G. is one of the most e
ffective anticancer drugs.
It can be used as a single drug or in combination with other drugs to
treat various cancers, such as testicular cancer, lymphoma, breast
cancer and liver cancer [
107
–109
]. Vinblastine exerts signi
ficant and
reversible e
ffects on certain endothelial cell function and angiogenesis
in a very low dose, without cytotoxic or necrotic damage [
110
]. Some
investigators have demonstrated that vinblastine collapses both en-
dothelial cell tubular networks and angiogenic blood vessels in vivo,
and induces apoptosis after tube collapses [
110
]. Vinblastine can re-
duce the number of blood vessels. But when it is combined with rapa-
mycin which would inhibit cell proliferation, it shows more obvious
reduction of vessels [
110
]. As a potential vehicle, vaccinia virus (VV)
has been developed and become gradually popular among emerging
and biothreat viruses, and is widely used in cancer therapy at present
[
111
,
112
]. SMAC/DIABLO is a crucial factor associated with apoptosis.
The researchers have constructed a tumor-targeted vaccinia virus car-
rying the SMAC/DIABLO gene, which is knocked in the viral thymidine
kinase gene (VV-SMAC) region [
111
]. VV-SMAC triggers both ne-
croptosis and apoptosis in BEL-7404 cell [
112
]. Based on previous data,
the combination of VV-SMAC and vinblastine show a synergistic e
ffect
on the therapeutic cells of liver cancer [
111
,
112
]. Other than this,
vinblastine could bind to tubulin and block the formation of cytoske-
letal microtubules, which in turn could lead to cell cycle arrest [
113
].
Temsirolimus (a selective mTOR inhibitor) is able to signi
ficantly in-
hibit the growth of cancer cells [
113
]. Research shows that co-targeting
of microtubule (by vinblastine) and mTOR (by temsirolimus) can
memorably reduce microvessel density (MVD) in both Huh7 and Hep3B
models [
113
]. Interestingly, temsirolimus/vinblastine combination
could cause G2/M blockade, accompanied by a decrease in the number
of S cells in the HCC cell line, manifesting vinblastine/temsirolimus
combination induces G2/M cell cycle [
113
]. It is found that the com-
bination treatment speci
fically inhibits the expression of some key anti-
apoptotic/survical proteins such as survivin, Bcl-2, Mcl-1 in both the
Hep3B and Huh7 xenografts [
113
]. The results indicate that the com-
bination drug can promote the apoptosis and reduce the survival ac-
tivity in HCC cells. The above viewpoints further prove that vinblastine
can play a marked antitumor e
ffect alone or in combination.
At present, there are many studies on indole alkaloids exerting anti-
Fig. 5. Indole alkaloids play a role in the anti-liver cancer pathways and proteins involved.
C. Liu, et al.

tải về 2.99 Mb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: