Alkaloids from Traditional Chinese Medicine against hepatocellular carcinoma

Nucleotide-Binding Oligomerization Domain 1 (NOD1), highly ex-
pressed in tumors in general, has been reported to be associated with
apoptosis, which could initiate NF-
κB-dependent and MAPK-dependent
gene transcription [
86
,
87
]. Based on previous study, NOD1, p-JNK, p-
P65, p-p38 and p-ERK are declined, while the level of I
κBα is elevated
in HCC cells when treated with evodiamine [
88
]. From these results,
evodiamine is able to reduce the expression of NOD1, resulting in the
suppression of NF-
κB and MAPK activation pathways. Furthermore,
evodiamine promotes apoptosis in HepG2 and SMMC-7721 cells via
inhibiting NOD1 signal pathway [
88
]. The protein expressions of p-AKT
and Bcl-2 in HepG2 cells are declined, and the protein levels of Bax,
cleaved-PARP and cleaved-caspase3 show a signi
ficant upregulation,
which suggests that evodiamine suppresses AKT and regulates apoptotic
proteins in HCC cells [
89
]. In addition, evodiamine can also achieve
anti-hepatocarcinoma by inhibiting the cell cycle. The percentage of
cells in the (G0/G1) is decreased, while little change is observed in DNA
replication phase (S), leading to the accumulation of cell population in
G2/M phase when HCC cells exposed to evodiamine [
89
]. WWOX (WW
Domain-Containing Oxidoreductase, OMIM 605131) as a multi-
functional protein, interacts with many proteins in di
fferent pathways.
Its overexpression is able to suppress tumor growth, promote apoptosis,
and inhibit cell cycle [
90
,
91
]. Evodiamine dose-dependently increases
the expression of WWOX in both HepG2 cells and Hepa1-6 cells, in-
dicating that evodiamine exerts the inhibition activity of liver cancer
cell growth via a WWOX-dependent pathway [
92
]. Moreover, the anti-
tumor e
ffect of evodiamine depends on its inhibition effect of angio-
genesis and metastasis [
93
]. Vascular endothelial growth factor (VEGF),
known as a key mediator of angiogenesis (
Fig. 4
), is regulated by few
interacting cellular pathways and it can be produced by overexpression
of
β-catenin, which plays an vital role in tumor immune [
94
,
95
].
Proved by some researchers, evodiamine decreases the levels of
β-ca-
tenin and VEGFa in H22 xenograft tumor tissue and attenuates VEGF-
induced
angiogenesis
in
SMMC-7721
xenograft
model
[
95
].
Evodiamine a
ffects the DNA-binding activity of β-catenin and VEGFa,
and also inhibits the protein expression of VEGFa through
β-catenin,
which shows that evodiamine reduces VEGFa expression through
β-
catenin in HCC cells [
93
]. It can be seen from these results that evo-
diamine exerts anti-tumor e
ffects against HCC by inhibiting β-catenin-
mediated angiogenesis. Furthermore, evodiamine suppresses cellular
invasion and migration, and inhibits cell viability of HCC cells, which
has been proved by several other experiments [
93
].
Brucine, a natural plant indole alkaloid extracted from the dried
seed of Strychnos nux-vomica L. (Loganiaceae), is a traditional medicinal
herb derived from Northern Australia, India, Southeast Asia and South
Asian [
96
,
97
]. It has been con
firmed that brucine possesses various
pharmacological functions, including the e
ffects of anti-angiogenic,
anti-proliferative and anti-tumor. Clinically it is used to relieve swel-
ling, reduce rheumatic pain and treat cancer [
97
,
98
]. Hypoxia in-
ducible factor 1 (HIF1) is a highly conserved transcription factor in
cells, associated with tumor progression involving in cancer cell me-
tastasis and tumor vascularization [
99
,
100
]. Previous research has
suggested that brucine dose-dependently inhibits transactivity of HIF-1
under hypoxia and downregulates expression levels of HIF-1 responsive
genes including
fibronectin, Mmp2, Lox and Ctsd [
100
]. Moreover, an
intraperitoneal injection of brucine can alleviate lung metastasis dose-
dependently in mice with HCC cells [
100
]. Signi
ficant reduction of the
expression of PCNA (a proliferative marker) and VEGF is observed after
brucine treatment [
101
]. Brucine is a dual-acting agent that increases
Glutath thiotransferase (GST) and down-regulates cytochrome P450 to
prevent initiation of N-nitrosodiethylamine (DENA)-induced hepato-
carcinogenesis [
101
]. Supplementally, the expression of Cyclin D1 and
Bcl-2 is reduced, whereas the expression of Bax and Caspase-3 is in-
creased in hepatic tumor, suggesting that the anti-tumor e
ffect of bru-
cine is related to the inhibition of cancer cell proliferation, metastasis,
angiogenesis, and promotion of cycle stagnation and apoptosis.
Another one that has anti-hepatocarcinoma e
ffect and belongs to the
Fig. 4. The main mechanism of isoquinoline alkaloids against liver cancer.
C. Liu, et al.

tải về 2.99 Mb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: