Alkaloids from Traditional Chinese Medicine against hepatocellular carcinoma

closely related to precancerous lesions, and cancer cell proliferation.
Therefore, inducing autophagic death of tumor cells is a potential way
to treat tumors. Matrine stimulates autophagy in SMMC-7721 cells in a
mammalian target of rapamycin (mTOR)-dependent manner [
28
].
However, in HepG2 cells, matrine-induced autophagy is regulated by
AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling through p53 inactiva-
tion, and then AMPK inhibition converts autophagy to apoptosis [
28
].
Another mechanism of matrine to treat cancer is inhibition of metas-
tasis. Epithelial-interstitial transformation (EMT), a process in which
epithelial cancer cells lose polarity and become a mesenchymal cell, has
been linked to cancer metastasis [
29
]. Among them, lung metastasis is
more common in liver cancer (
Fig. 2
). The occurrence of EMT is related
to the abnormal expression of certain genes and some pathways. Pre-
vious research has con
firmed that matrine inhibits the metastasis of
liver cancer cells via activation of the PTEN/Akt pathway [
27
]. Ad-
ditionally, matrine decreases the expression levels of vimentin, matrix
metalloproteinase MMP2, MMP9, zinc
finger protein SNAI1 and SNAI2
while increases epithelial-cadherin expression [
21
]. Moreover, matrine
induces the expression of adhesion regulating gene including CAR, la-
minin and
fibronectin in liver cancer stem-like cells (CSLCs) [
30
], in-
dicating that anti-metastatic e
ffect of matrine is related to EMT. Taken
together, matrine, as part of the piperidine alkaloids, could treat liver
cancer by repressing metastasis, and promoting apoptosis and autop-
hagy.
In conclusion, piperidine alkaloids exert anti-hepatocarcinal e
ffect
mainly by regulating the Mst1-JNK pathway, ERK signaling pathway,
PINK1/Parkin axis and PTEN/AKT pathway to a
ffect tumor cell pro-
liferation, apoptosis, autophagy, mitochondrial
fission and metastasis
(
Fig. 3
).
2.2. Isoquinoline alkaloids
Lycorine, a natural isoquinoline alkaloid extracted from the tradi-
tional Chinese herbs amaryllidaceae family plant Lycoris radiate, has
been reported to possess various biological activities, such as antiviral
activity, antibacterial e
ffect, anti-parasitic property, and anti-in-
flammatory effect [
31
]. Besides, lycorine also has remarkable anti-
tumor e
ffects on various cancers such as breast cancer, esophageal
cancer, ovarian cancer, prostate cancer and liver cancer [
32
]. Previous
researches have shown that lycorine could remarkably suppress cell
migration and proliferation in HCC cells [
33
,
34
]. Evidence has shown
that MMPs, especially MMP-2 and MMP-9, play an important role in
regulating cancer migration [
35
]. Moreover, lycorine treatment de-
creases the expression levels of MMP-9 and MMP-2 in a concentration-
dependent manner [
34
]. The cell cycle is a physiological process that
includes the G0/G1, S and G/M phases, which play crucial roles in cell
proliferation (
Fig. 3
). Lycorine treatment also could signi
ficantly reduce
cell viability by inducing cell cycle arrest at the G2/M phase, and de-
creasing the expression of cyclin A, cyclin B1, cdc2 and cyclin depen-
dent kinase [
34
]. Actin is a vital substance that makes up the cytos-
keleton and plays a pivotal role in cell division and migration [
36
,
37
].
It has been con
firmed by some researchers that lycorine alters actin
cytoskeletal dynamics through suppressing the expression of co
filin
[
34
]. ROCK1 is a multifunctional protein that regulates various cellular
functions, including cytoskeletal rearrangement, cell migration, pro-
liferation, and gene expression [
34
–38
]. Studies have shown that ly-
corine could activate ROCK1 to consequently a
ffect actin cytoskeletal
dynamics, and achieve anti-hepatocellular growth and migration e
ffects
[
34
]. Caspase, a family of cysteine proteases, is part of the apoptotic
pathway. Some researchers have demonstrated that lycorine could
signi
ficantly increase caspase activity, and upregulate PARP and
cleaved Caspase 3, yet blocking the caspase pathway largely removes
the apoptotic e
ffect of lycorine [
33
]. The above shows that lycorine
induces apoptosis through Caspase-dependent pathway in liver cancer
cells. Phosphorylation levels of p70S6K (Thr-389), 4-EBP1 (Thr-37/46)
and AKT (Ser-473) are downregulated when treated with lycorine, in-
dicating that lycorine-induced apoptosis is related to the AKT pathway
[
33
]. Combination of mTOR inhibitor with lycorine could further in-
crease cleavage of PARP and promote cell death, indicating that the
apoptosis induced by lycorine is also related to the AKT pathway [
33
].
Tongue cancer resistance-associated protein1 (TCRP1) has been re-
ported as a newfound gene cloned from a multi-drug resistant tongue
cancer cell line. The present study suggests that TCRP1 may be asso-
ciated with AKT/NF-
κB signaling pathway [
39
,
40
]. Lycorine treatment
obviously down-regulates the expression of TCRP1 protein in HCC cells
[
33
]. Autophagy is a process in which cellular components such as
Fig. 2. The main biological phenomenon of alkaloids against liver cancer and the proteins involved.
C. Liu, et al.

tải về 2.99 Mb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: