Alkaloids from Traditional Chinese Medicine against hepatocellular carcinoma

derivatives through molecular docking and rational design method, and
proved by experiment indicating that some of the synthesized com-
pounds display remarkable antiproliferative activity against HepG2
cells [
144
]. Furthermore, later study has demonstrated that the syn-
thesized compounds may directly interact with survivin protein and
induce HepG2 cells apoptosis [
144
]. Overall, there are still very few
reports about acridone alkaloids against liver cancer.
Reserpine (isolated from the roots of Rauwol
fia serpentina) belongs
to indole alkaloid. As a common medicine, it can reduce blood pressure,
slow heart rate and exhibit a long-lasting stability to the central nervous
system because it can be used as an excellent sedative [
105
]. Reserpine
reduces arterial pressure and total peripheral resistance, resulting in
decreased heart rate and cardiac output. Studies dating back to the mid-
1950s have reported the anti-tumor e
ffect of reserpine in vivo, but the
e
ffect does not depend on its cardiovascular effects [
145
]. Other studies
have reported anti-tumor activity of reserpine in vivo, meanwhile it acts
as a calcium channel antagonist, the e
ffect of which is slow, mild and
long-lasting [
140
,
145
]. Previous reports have indicated inhibitory ef-
fects of reserpine on carcinogenesis caused by diethylnitrosamine and
dimethylbenz[a]anthracene [
146
]. In addition, reserpine could inhibit
early hepatocarcinogenesis caused by N-2-
fluorenylacetamide (FAA),
which can a
ffect the cellular mitosis and differentiation [
146
]. Since
liver
fibrosis is generally considered to be important precursor lesions
of hepatocellular tumors, the above results seem to indicate that re-
serpine is able to inhibit the early stage of FAA-induced liver cancer
[
146
]. In short, there are few reports on reserpine against liver cancer,
and the mechanism of its anti-hepatocarcinoma is still unde
fined.
3. Discussion
HCC is the most common invasive tumors in the world with high
mortality, and the median survival rate after diagnosis is still less than 1
year [
6
,
147
]. To date, liver cancer has become a major disease threa-
tening human health. There are many methods to treat liver cancer at
present, but each one appears to have some limitations. Surgical re-
section and liver transplantation are preferred treatment of HCC.
However, recurrence after surgery has become a thorny issue on ac-
count of local invasion and intrahepatic metastasis, and the patient's
prognosis is also pessimistic. Because the early symptoms of HCC are
not obvious, most patients with HCC are in advanced stage of liver
cancer when they are diagnosed. At such stage, it is not suitable to use
potentially curative treatment, such as transplantation, local ablation
and resection. When HCC develops to advanced stage, it is not suitable
for local treatment, so it is one of the most di
fficult malignant tumors to
treat because of limited treatment options.
Chemotherapy is another e
ffective treatment for cancer, but most of
them are given to rapidly growing cancer cells. And its side e
ffects are
obvious. Sorafenib, as a multi-kinase inhibitor with excellent anti-an-
giogenic properties, is the
first agent to receive advanced HCC-ap-
proved therapeutics for single and combination therapy, showing a
survival bene
fit for patients with advanced HCC [
147
,
148
]. As we all
know, sorafenib exhibits a dual anti-tumor e
ffect. It directly inhibits
tumor cell proliferation by blocking RAF/MEK/ERK-mediated cell sig-
naling pathways, inhibits VEGFR as well as platelet-derived growth
factor receptors (PDGFR), then hinders the formation of tumor neo-
vascularization, thus indirectly inhibiting the growth of tumor cells
[
149
]. However, patients with advanced HCC have a life expectancy of
only 10
–11 months for sorafenib [
149
,
150
]. Regorafenib recognized as
a second-line medicament approved for HCC treatment in 2017, is a
novel oral multi-kinase inhibitor involved in tumor growth-promoting,
angiogenic, and tumor microenvironment signaling pathways, which
could prolong 2.8 months of survival in HCC patients than treated with
sorafenib [
151
]. The side e
ffects of sorafenib and regorafenib are also
systematically evaluated: sorafenib treatment causes body weight loss
along with kidney and liver dysfunction; while regorafenib treatment
causes hypertension [
151
].
Hence, it is still urgent to explore new e
ffective and promising
treatment strategies on a global scale. Natural-derived products with a
variety of biological activities and mechanisms are often used as ex-
cellent drug precursors for prevention and treatment of cancer.
Traditional Chinese medicine contains many natural anti-tumor in-
gredients, such as
flavonoids, phenylpropanoids, quinones, alkaloids
and so on. Recently, alkaloids have been well studied for their antic-
ancer properties and have been widely used because of their advantages
of high e
fficiency, low side effects, availability, together with improved
quality of life. Several alkaloids mark a new era of evolutionary therapy
that a
ffects HCC in several ways and targets different stages of carci-
nogenesis. This article discusses the mechanisms of several common
alkaloids for the treatment of liver cancer. Based on previous studies, it
is discovered that anti-tumor properties of alkaloids include inhibiting
cell proliferation, migration, invasion; triggering cell cycle arrest; de-
creasing the stability of the cytoskeleton; inhibiting epithelial-inter-
stitial transformation (EMT), and regulating various genes such as up-
regulating tumor suppressors and interacting with various pathways.
Moreover, these alkaloids are readily available and most of them target
to liver cancer. In addition, they also target multiple intracellular sig-
nals for the HCC angiogenesis and metastasis phase. However, some
alkaloids have a limited clinical application owing to their own reasons,
such as poor water solubility, low bioavailability and side e
ffects,
whereas they will obtain much better results when combined with other
drugs or after special process. For instance, combined camptothecin
with N-trimethyl chitosan (CPT-TMC) can inhibit lymphatic metastasis,
tumor growth and down-regulate vascular endothelial growth factor D
[
136
]. Reserpine is anti-cancer alkaloid, but there are few reports about
using it as a treatment of liver cancer. And the speci
fic mechanism of it
against liver cancer is still vague. Alkaloids could exert di
fferent che-
mopreventive e
ffects on a variety of HCC causes, either alone or in
combination. However, there are relatively few reports on the clinical
application of traditional Chinese medicine or natural ingredients de-
rived from traditional Chinese medicine against tumors. This still re-
quires further investigation through clinical trials because most of the
studies are in vitro studies in a limited number of liver cancer cell lines.
Further in vivo assessments and clinical trials are necessary to de-
termine the e
fficacy of alkaloids in adjuvant treatment for HCC.
Therefore, it is urgent to carry out further in-depth study to clarify the
anti-tumor mechanism of traditional Chinese medicine and its mono-
meric compounds, combining laboratory anti-tumor research with
clinical practices, testing the reliability of traditional Chinese medicine
against tumor and promoting its application in practical tumor treat-
ment. Alkaloids are expected to be applied clinically and functioned as
novel treatments for HCC, thereby making greater contributions to the
cause of human health.
Financial support
This work was supported by grants from National Natural Science
Foundation of China (Nos. 81603253, 21711540293 and 81873089 to
H. Yu, No. 81602614 to Y. Qiu), Important Drug Development Fund,
Ministry of Science and Technology of China (2018ZX09735-002 to T.
Wang),
Natural
Science
Foundation
of
Tianjin
City
(No.
15PTCYSY00030 to Z. Li).
Author contributions
C Liu, S Yang and H Yu wrote the manuscript. K Wang, X Bao, Y Liu,
S Zhou, H Liu, Y Qiu, T Wang discussed the manuscript.
Declaration of Competing Interest
The authors disclose no potential con
flicts of interest.
C. Liu, et al.

tải về 2.99 Mb.

Chia sẻ với bạn bè của bạn: